Résumé des caractéristiques du médicament - LISVY

Contraception hormonale féminine.

LISVY est indiqué chez la femme en âge de procréer. La sécurité et l'efficacité ont été établies chez les femmes âgées de 18 à 45 ans.

La décision de prescrire LISVY doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, en particulier les facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du rapport entre le risque de TEV associé à LISVY et celui associé aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) .

L'effet contraceptif des contraceptifs hormonaux combinés repose sur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation et les modifications au niveau de la sécrétion de la glaire cervicale.

Absorption

Suite à l'application dermique de LISVY, l'éthinylestradiol et le gestodène sont bien absorbés à travers la peau. La libération moyenne d'éthinylestradiol et de gestodène durant les 7 jours de port de LISVY résulte en une exposition systémique (ASC) à l'état d'équilibre équivalente à celle observée après l'administration quotidienne d'un contraceptif oral combiné contenant 0,02 mg d'éthinylestradiol et 0,06 mg de gestodène.

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol et de gestodène ont été mesurées durant la troisième semaine de différents cycles de traitement (cycle 1 à cycle 7). Des concentrations maximales moyennes d'éthinylestradiol dans le sérum comprises entre 36 et 51 ng/L ont été atteintes environ un jour après l'application dermique du dispositif. Les concentrations sériques ont diminué par la suite pour atteindre des valeurs minimales moyennes comprises entre 15 et 23 ng/L à la fin de l'intervalle d'une semaine sans dispositif transdermique. La concentration moyenne au cours de la semaine 3 était comprise entre 22 et 33 ng/L.

Des concentrations maximales moyennes de gestodène dans le sérum comprises entre 4,7 et 7,5 µg/L ont été atteintes environ 1 à 1,5 jours après l'application dermique du dispositif. Les concentrations sériques ont diminué par la suite pour atteindre des valeurs minimales moyennes comprises entre 2,6 et 4,0 µg/L à la fin de l'intervalle d'une semaine sans dispositif transdermique. La concentration moyenne au cours de la semaine 3 était comprise entre 3,6 et 5,7 µg/L.

Effet du poids corporel et de l'indice de masse corporelle

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol et de gestodène pendant le traitement par LISVY dépendent du poids corporel et de l'indice de masse corporelle (IMC) de la femme. Chez les femmes obèses ayant un IMC > 35 kg/m², les concentrations sériques moyennes d'éthinylestradiol et de gestodène sont respectivement 24 et 30 % plus faibles que celles chez les femmes ayant un IMC normal ≤ 30 kg/m². Les données sur l'efficacité contraceptive chez les femmes ayant un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m² sont limitées.

Influence de la chaleur, de l'humidité, de l'exercice et du site d'application

La pharmacocinétique (PK) de l'éthinylestradiol et du gestodène suite à l'application de LISVY a été étudiée dans des conditions spécifiques de chaleur, d'humidité et d'exercice, c-à-d., sauna, jacuzzi, natation et diverses activités physiques, comparées à des conditions normales. D'une manière générale, une bioéquivalence a été démontrée pour les paramètres de la Cmax et de l'ASC de l'éthinylestradiol et du gestodène dans ces conditions spécifiques. Les résultats indiquent qu'aucune différence cliniquement pertinente dans l'exposition à l'éthinylestradiol et au gestodène n'est observée dans les conditions spécifiques rencontrées dans un club de sport, p. ex., sauna, jacuzzi, natation ou diverses activités physiques, comparées à des conditions normales de la vie courante.

Dans une étude formelle de PK (analyse non-compartimentale) utilisant trois sites d'application différents, l'exposition systémique moyenne au gestodène et à l'éthinylestradiol était respectivement 24 et 31 % plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur la face extérieure de la partie supérieure du bras comparée aux fesses ou à l'abdomen. Les niveaux des données d'exposition pour les trois sites d'application étaient largement superposables. Dans une analyse population-PK (méta-analyse), l'exposition géométrique moyenne à l'éthinylestradiol (ASC (0-168) et Cmax) s'est avérée 41 % plus élevée après une application sur le bras ou les fesses comparée à une application sur l'abdomen. Pour la concentration totale de gestodène, les différences correspondantes dans les valeurs moyennes de l'ASC (0-168) et la Cmax étaient de 26 % et de 22 %, respectivement. Rien n'indique que ces différences dans l'exposition moyenne aient une influence sur l'efficacité ou la sécurité de LISVY.

Données comparatives entre contraception orale combinée et contraception transdermique (LISVY)

Dans une étude de biodisponibilité relative, les concentrations sériques à l'état d'équilibre et les paramètres pharmacocinétiques de l'éthinylestradiol et du gestodène suite à l'application de LISVY ont été comparés aux données observées avec un contraceptif oral combiné contenant 0,020 mg d'éthinylestradiol et 0,075 mg de gestodène. Les valeurs moyennes de la Cmax à l'état d'équilibre pour l'éthinylestradiol et le gestodène étaient en générale 30 à 40 % plus faibles suite à l'application de LISVY comparé au contraceptif oral. L'exposition (ASC et Cmoy) à l'éthinylestradiol était comparable avec les deux voies d'administration tandis que l'exposition au gestodène (concentration de gestodène non lié) était 18 % plus faible suite à l'application de LISVY. Ces données ont abouti à des estimations de l'exposition moyenne/dose pour LISVY égale à celle d'une administration orale quotidienne de 0,020 mg d'éthinylestradiol et de 0,060 mg de gestodène. La variabilité inter-sujets (%CV) pour les principaux paramètres pharmacocinétiques, tels que la Cmax et l'ASC, suite à l'application de LISVY était moins importante pour l'éthinylestradiol, mais plus importante pour le gestodène par rapport aux paramètres déterminés après administration orale.

Distribution

L'éthinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albumine sérique (environ 98 %), mais pas à la SHBG (Sex Hormone Binding Globulin). Le gestodène se lie de façon importante à l'albumine sérique et à la SHBG. Seul environ 1 % des concentrations sériques totales de gestodène est présent sous forme de stéroïde libre, 40 à 80 % sont liés à la SHBG. L'éthinylestradiol induit une forte augmentation des concentrations sériques de SHBG tandis que l'administration de gestodène conduit à une légère diminution des concentrations de SHBG. Après une administration dermique répétée de LISVY, les concentrations sériques moyennes de SHBG à l'état d'équilibre sont comprises entre 201 et 237 nmol/L.

Après une administration intraveineuse d'éthinylestradiol, un volume apparent de distribution de 3 à 9 L/kg a été déterminé. Le volume apparent de distribution du gestodène est d'environ 0,7 L/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol (EE) est métabolisé principalement par hydroxylation aromatique mais un grand nombre de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés et ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La principale voie métabolique de l'éthinylestradiol est l'hydroxylation en 2, dépendante du CYP450 et la formation de catéchol estrogène 2-hydroxy-EE. La 2-hydroxylation d'EE est catalysée par les familles de gène CYP2C, CYP2E et CYP3A. Le taux de clairance métabolique se situe entre 2 et 7 mL/min/kg.

Le gestodène est entièrement métabolisé en métabolites généralement plus polaires. Le métabolisme du gestodène est caractérisé par une hydroxylation du noyau stéroïdien en plusieurs positions et par la réduction de la fonction 3-keto et de la double liaison delta-4. Aucun métabolite n'a été décrit. En plus du CYP3A4, plusieurs autres enzymes de type Cytochrome P450 pourraient contribuer à un moindre degré au métabolisme du gestodène.

Dans deux études portant sur l'effet de deux inhibiteurs du CYP3A4 (le kétoconazole, l'érythromycine), les concentrations sériques d'éthinylestradiol à l'état d'équilibre n'ont été modifiées par aucun des deux inhibiteurs. Pour le gestodène, l'administration concomitante de ces inhibiteurs a entraîné une augmentation de l'ASC(0-168) respectivement de 11 % et de 34 % pour le kétoconazole et l'érythromycine. Cette légère augmentation, qui conduit à une exposition comprise dans la gamme des COC commercialisés, n'est pas considérée cliniquement pertinente.

Dans une étude portant sur l'effet de LISVY sur une administration unique de midazolam, un modèle de substrat pour les substances métabolisées p

ar le CYP3A4, aucune augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de midazolam n'a été observée. L'administration concomitante de midazolam a entraîné une augmentation mineure de l'ASC (0-t_last) et de la Cmax de midazolam respectivement de 7 % et de 14 %.

Elimination

L'éthinylestradiol n'est excrété sous forme inchangée que dans une faible mesure. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés dans un rapport urinaire/biliaire de 4:6. La diminution des concentrations sériques d'éthinylestradiol est caractérisée par au moins deux phases de disposition avec une demi-vie d'excrétion d'environ 16 heures, déterminée après une administration intraveineuse, ayant généralement pour résultat des concentrations non quantifiables deux jours après le retrait du dispositif transdermique.

Le gestodène n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans un rapport urinaire/biliaire d'environ 6:4. Après le retrait du dispositif transdermique, les concentrations sériques totales de gestodène diminuent plus lentement par rapport à l'éthinylestradiol, avec une demi-vie moyenne d'excrétion d'environ 26 heures.

Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l'éthinylestradiol est linéaire pour toute dose comprise entre 0,020 mg et 0,100 mg. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol dans le temps n'a été observée.

La pharmacocinétique du gestodène est dépendante de la concentration de SHBG, qui elle-même est influencée par les estrogènes, les androgènes et aussi par le gestodène. Après des applications dermiques répétées de LISVY, des concentrations de SHBG 3 à 4 fois plus élevées que les valeurs usuelles de base sont observées. Aussi, les taux sériques de gestodène à l'état d'équilibre diffèrent de ceux observés après une application unique. Ces modifications dépendantes de la SHBG entraînent un changement non linéaire de la pharmacocinétique du gestodène dans le temps. De plus, la pharmacocinétique du gestodène non lié a été jugée comme dépendante de la concentration sur la base de trois études portant sur la pharmacocinétique de LISVY sur une période de trois cycles. Ainsi, la pharmacocinétique du gestodène est considérée comme non linéaire au regard du temps et de la concentration.

Populations particulières

Sexe

LISVY est indiqué uniquement chez la femme.

Femmes ménopausées

LISVY n'est pas indiqué chez la femme ménopausée.

Indice de masse corporelle

Les données sur l'efficacité contraceptive chez les femmes ayant un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m² sont limitées.

Insuffisance rénale

LISVY n'a pas été étudié chez la femme présentant une insuffisance rénale. En raison de la métabolisation complète de l'éthinylestradiol et du gestodène en métabolites inactifs avant leur élimination et du fait de la disponibilité d'une deuxième voie d'excrétion via le foie, aucun risque accru n'est attendu chez la femme présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

LISVY n'a pas été étudié chez la femme présentant une insuffisance hépatique. LISVY est contre-indiqué chez la femme avec présence ou antécédent d'affection hépatique sévère en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques.

Différences ethniques

La pharmacocinétique de l'éthinylestradiol, associé à un autre progestatif, a été étudiée chez les femmes caucasiennes, chinoises et japonaises et aucune différence cliniquement significative n'a été observée. La pharmacocinétique de LISVY n'a pas été spécifiquement étudiée chez les femmes de différents groupes ethniques. Aucun polymorphisme enzymatique n'est connu pouvant contribuer dans une large mesure au métabolisme du gestodène. Les données disponibles chez les femmes caucasiennes, noires et hispaniques n'indiquent aucune différence quant à la pharmacocinétique de LISVY chez les différents groupes ethniques. Les données chez les femmes asiatiques sont limitées.

Tabagisme

Rien n'indique que le tabagisme ait un impact sur la pharmacocinétique de l'éthinylestradiol et du gestodène.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les adolescentes âgées de moins de 18 ans. L'utilisation de LISVY chez les enfants et les adolescentes prépubères n'est pas pertinente.

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec LISVY sont des réactions au site d'application (éruption cutanée, prurit, irritation, érythème et hypersensibilité). Ils surviennent chez 20,9 % des utilisatrices. La TEV et la TEA sont des effets indésirables graves mais rares.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables rapportés lors des études cliniques de phase II et III avec LISVY (N=3573¹) sont résumées dans le tableau ci-dessous. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Classe de système d'organes (MedDRA)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare
Affections psychiatriques		Labilité émotionnelle	Dépression/Humeur dépressive, Diminution et perte de la libido
Affections du système nerveux		Migraine
Affections vasculaires				Événements thrombo-emboliques veineux et artériels*
Affections gastro-intestinales		Nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Réaction au site d'application
Affections des organes de reproduction et du sein		Métrorragie**, Douleur mammaire

¹ Les événements indésirables rapportés au cours des études cliniques ont été codés à l'aide du dictionnaire MedDRA (version 14.1). Le terme préféré dans MedDRA est utilisé pour décrire un effet en particulier, ainsi que ses synonymes et affections apparentées. Les différents termes MedDRA représentant le même phénomène médical ont été regroupés dans un seul effet indésirable pour ne pas diluer ou obscurcir le véritable effet.

* Fréquence estimée, issue d'études épidémiologiques comprenant un groupe de contraceptifs oraux combinés. La fréquence était à la limite de Très Rare.

-Le terme «Événements thrombo-emboliques veineux et artériels» regroupe les entités médicales suivantes :Occlusion veineuse profonde périphérique, thrombose et embolie/Occlusion vasculaire pulmonaire, thrombose, embolie et infarctus/Infarctus du myocarde/Infarctus cérébral et accident vasculaire cérébral non spécifié comme hémorragique

** Contient les entités médicales Saignement du tractus génital féminin et Saignement utérin non prévu.

Description de certains effets indésirables

Troubles circulatoires

Ø Un risque accru d'événements thrombotiques et thromboemboliques veineux et artériels, incluant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l'embolie pulmonaire, a été observé chez les femmes qui utilisent un CHC.

Tumeurs

Ø La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux combinés. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport au risque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisation d'un contraceptif hormonal combiné reste inconnue.

Ø Tumeurs hépatiques (bénignes et malignes)

Autres pathologies

Ø Érythème noueux, érythème polymorphe

Ø Femmes présentant une hypertriglycéridémie (risque accru de pancréatite lors de l'utilisation de COC)

Ø Hypertension

Ø Survenue ou aggravation de pathologies pour lesquelles l'association avec l'utilisation de COC n'est pas établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase ; lithiase biliaire ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée de Sydenham ; herpès gravidique ; hypoacousie par otosclérose

Ø Chez les femmes présentant un angioedème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou exacerber les symptômes d'angioedème

Ø Troubles de la fonction hépatique

Ø Modifications de la tolérance du glucose ou effets sur la résistance périphérique à l'insuline

Ø Aggravation de la maladie de Crohn, d'une rectocolite hémorragique

Ø Aggravation d'une épilepsie

Ø Chloasma

Ø Hypersensibilité (incluant des symptômes tels qu'une éruption cutanée, de l'urticaire)

Interactions

Des interactions entre les CHC et d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) peuvent entraîner des métrorragies et/ou un échec de la contraception .

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes. En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors de l'utilisation de LISVY, le dispositif doit être retiré immédiatement.

• Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Thrombo-embolie veineuse –présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents deTEV (ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la TEV, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine-III, un déficit en protéine C ou un déficit en protéine S

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée

Risque élevé de TEV dû à la présence de multiples facteurs de risques

• Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle ( ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (ex. angine de poitrine)

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (ex. accident ischémique transitoire [AIT])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la TEA, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique)

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

Risque élevé de TEA dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

- diabètes avec symptômes vasculaires

- hypertension artérielle sévère

- dyslipoprotéinémie sévère

• Affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques

• Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne

• Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple, tumeurs des organes génitaux ou seins)

• Saignements vaginaux d'origine non identifiée

Grossesse

LISVY n'est pas indiqué pendant la grossesse. En cas de découverte d'une grossesse sous LISVY, le dispositif doit être retiré et son utilisation doit être interrompue. De nombreuses études épidémiologiques n'ont cependant pas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un contraceptif hormonal combiné avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observé si un contraceptif hormonal combiné a été pris par erreur au cours des premiers mois de grossesse.

L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de LISVY .

Allaitement

Les contraceptifs hormonaux combinés pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dans le lait maternel.

Fertilité

L'utilisation de LISVY n'altère pas le retour à la fertilité. Après l'arrêt de LISVY, la femme retrouve une fertilité normale.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinés montre que les symptômes susceptibles d'apparaître en cas de surdosage sont les suivants : nausées, vomissements et, chez les jeunes filles, saignements vaginaux légers. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique. Les dispositifs transdermiques en trop ou mal utilisés doivent être retirés de la peau.