Résumé des caractéristiques du médicament - LOXELZA

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitement adjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par antiestrogènes.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient de l'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne (principalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme en estrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibe l'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème du complexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de la biosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe est présent.

Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone et d'estradiol de respectivement 75-78 % et 78 %, par rapport aux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48-78 h.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade avancé, des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg diminuent les concentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 -95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientes traitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone se situent au-dessous de la limite de détection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppression estrogénique plus marquée est obtenue avec ces doses.

La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez l'ensemble de ces patientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautement spécifique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'a été observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée au niveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau de l'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopausées traitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg. Une stimulation par l'ACTH réalisée au bout de 6 et 12 semaines de traitement par des doses quotidiennes de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5; et 5 mg n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostérone ou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ou minéralocorticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification n'a été observée au niveau des concentrations plasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmes ménopausées saines après des doses uniques de 0,1; 0,5 et 2,5 mg de létrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chez des patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 à 5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiques de LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Absorption

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité moyenne absolue: 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminue légèrement la vitesse d'absorption (t_max médian: 1 heure à jeun versus 2 heures en postprandial; et C_max moyenne: 129 + 20,3 nmol/l à jeun versus 98,7 + 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption (AUC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme non pertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenir compte de l'heure des repas.

Distribution

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ et concerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole au niveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique. Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué, environ 82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'exposition systémique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 + 0,47 l/kg.

Métabolisme et élimination

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'action pharmacologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Clm = 2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique (environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avérés capables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation de métabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécale directe ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole. Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué à des volontaires ménopausées saines, 88,2 + 7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 + 0,9 % dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur 216 heures (84,7 + 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et 6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma est d'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les taux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg.

Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continue du létrozole.

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Groupes particuliers de patientes

Lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant divers degrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allant de 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétique du létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg.

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrés variés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC des volontaires souffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (Child-Pugh score B) ont été de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale. Dans une étude comparant la pharmacocinétique de létrozole après une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose du foie sévère avec insuffisance hépatocellulaire sévère (Child-Pugh score C), à des volontaires sains (N=8), l'AUC et la demi-vie augmentent respectivement de 95 % et 187 %. Ainsi le létrozole devra être administré avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes.

Le létrozole a généralement été bien toléré au cours des études cliniques en traitement de première intention et seconde intention du cancer du sein à un stade avancé ainsi qu'en traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce. Approximativement un tiers des patientes en phase métastatique traitées avec létrozole, 70 à 75 % des patientes recevant un traitement adjuvant (groupes létrozole et tamoxifène) et environ 40 % des patientes recevant un traitement adjuvant prolongé (groupes létrozole et placebo) ont présenté des effets indésirables. En règle générale, les effets indésirables observés sont principalement légers à modérés. La plupart de ces effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques connues d'une privation œstrogénique (par exemple: bouffées de chaleur).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées de chaleur, les arthralgies, les nausées et la fatigue. Nombre d'effets indésirables peuvent être attribués aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (telles que les bouffées de chaleur, alopécie et saignements vaginaux).

Après un traitement adjuvant standard par le tamoxifène avec un suivi médian de 28 mois, les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significativement supérieure avec létrozole par rapport au placebo - bouffées de chaleur (50,7 % versus 44,3 %), arthralgies/arthrite (28,5 % versus 23,2 %) et myalgies (10,2 % versus 7,0 %). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. L'incidence d'ostéoporose et de fractures osseuses a été plus importante mais non significative chez les patientes qui recevaient létrozole par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo (7,5 % versus 6,3 % et 6,7 % versus 5,9 % respectivement).

Une analyse actualisée dans le traitement adjuvant prolongé, menée avec un suivi médian de 47 mois avec le létrozole et 28 mois avec le placebo a montré que les effets indésirables suivants ont été rapportés, quelle que soit leur imputabilité au traitement, à une fréquence significativement supérieure avec létrozole par rapport au placebo - bouffées de chaleur (60,3 % versus 52,6 %), arthralgies/arthrite (37,9 % versus 26,8 %) et myalgies (15,8 % versus 8,9 %). La majorité de ces événements indésirables a été observée au cours de la première année de traitement. Chez les patients du groupe placebo qui ont ensuite été traitées par létrozole un profil similaire des principaux effets indésirables a été observé. L'incidence d'ostéoporose et de fracture osseuse a été plus importante chez les patientes qui recevaient létrozole par comparaison aux patientes qui recevaient le placebo quel que soit le délai après randomisation (12,3 % versus 7,4 % et 10,9 % versus 7,2 % respectivement). Chez les patientes du groupe placebo qui ont ensuite été traitées par létrozole, une ostéoporose nouvellement diagnostiquée a été rapportée chez 3,6 % des patientes alors que la survenue de fractures a été rapportée chez 5,1 % des patientes, quel que soit le délai après le début du traitement par létrozole.

Dans le traitement adjuvant, indépendamment de la relation de causalité, les effets indésirables rapportés à tout moment après la randomisation dans les groupes létrozole et tamoxifène ont été respectivement les suivants: événements thromboemboliques (1,5 % versus 3,2 %, P<0,001), angor (0,8 % versus 0,8 %), infarctus du myocarde (0,7 % versus 0,4 %) et insuffisance cardiaque (0,9 % versus 0,4 %, P = 0,006).

Les effets indésirables suivants détaillés dans le tableau 1, ont été rapportés à partir des données des études cliniques et de l'expérience obtenue après commercialisation du létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent: ≥ 1/10, fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10; peu fréquent: ≥1/1000 à < 1/100, rare: ≥ 1/10 000 à 1/1000, très rare: < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Préménopause.

Grossesse, allaitement .

Femmes avec un statut périménopausique ou fertiles

Le médecin doit discuter la nécessité d'un test de grossesse avant d'initier LOXELZA et d'une contraception appropriée chez les femmes qui peuvent être enceintes (c'est-à-dire les femmes qui sont en périménopause ou ont été récemment ménopausée) jusqu'à ce que le statut de femme ménopausée soit complètement établi .

LOXELZA est contre-indiqué chez la femme enceinte .

LOXELZA est contre-indiqué chez la femme qui allaite .

Des cas isolés de surdosage ont été observés. On ne connaît aucun traitement spécifique d'un tel surdosage; le traitement sera symptomatique et de soutien.

Les études cliniques d'interaction ont montré que l'administration concomitante de létrozole avec la cimétidine et la warfarine ne provoque aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative.

L'analyse de la base de données des essais cliniques n'a pas mis en évidence d'autres interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments couramment prescrits.

On ne dispose à ce jour d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de létrozole en association avec d'autres agents anticancéreux.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP). Néanmoins, il conviendra d'être prudent lors de l'administration concomitante de médicaments dont la biodisponibilité dépend principalement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit.

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les taux sériques de LH, FSH et/ou estradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement afin d'établir clairement le statut ménopausique.

Insuffisance rénale

Le létrozole n'a pas été étudié chez un effectif suffisant de patientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min. Le rapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avant l'administration de LOXELZA chez ces patientes.

Insuffisance hépatique

Le létrozole a été étudié seulement chez un nombre limité de patientes présentant une atteinte non métastatique de la fonction hépatique à des degrés variés: insuffisance hépatocellulaire légère à modérée et sévère. Chez des hommes volontaires non cancéreux présentant une insuffisance hépatocellulaire sévère (cirrhose hépatique et Child Pugh score C) l'exposition systémique et la demi-vie d'élimination terminale sont approximativement 2 à 3 fois supérieures aux valeurs obtenues chez les volontaires sains. Ainsi, il convient d'administrer LOXELZA avec précaution et après évaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes .

Effet osseux

LOXELZA est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Dans le cadre du traitement adjuvant et de la prolongation du traitement adjuvant, la durée médiane de suivi, respectivement de 30 et 39 mois est insuffisante pour évaluer complètement le risque de fracture associé à l'utilisation à long terme de LOXELZA. Les femmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayant un risque augmenté d'ostéoporose devront avoir une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéodensitométrie avant de débuter le traitement adjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant selon les recommandations en vigueur. Le développement d'une ostéoporose devra être recherchée pendant et après le traitement par létrozole. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra être initié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée .

LOXELZA contient du lactose. Les patients présentant une maladie rare héréditaire telle qu'une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.