Résumé des caractéristiques du médicament - MAGNEVIST

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Il est indiqué dans l'imagerie par résonance magnétique nucléaire pour les :

explorations cérébrales et médullaires,

explorations du rachis,

explorations vasculaires,

autres explorations du corps entier.

MAGNEVIST est un produit de contraste paramagnétique destiné à l'imagerie par résonance magnétique. L'effet de renforcement du contraste est sous la dépendance du sel de di-N-méthylglucamine du gadopentétate de diméglumine, ce dernier étant le complexe de gadolinium de l'acide pentétique (acide diéthylènetriamine pentacétique, DTPA). Lors d'une imagerie par résonance magnétique du proton, si l'on recourt à une séquence appropriée (par exemple technique d'écho de spin pondérée en T1), le temps de relaxation spin-réseau des noyaux atomiques excités, raccourci par l'ion de gadolinium, entraîne un accroissement de l'intensité du signal et, par conséquent, un renforcement du contraste de l'image de certains tissus.

Le gadopentétate de diméglumine est un composé fortement paramagnétique, qui entraîne un net raccourcissement des temps de relaxation, même à faible concentration. L'efficacité paramagnétique, la «relaxivité», déterminée à partir de l'influence exercée sur le temps de relaxation spin-réseau du proton, est de 3,67 dans l'eau et d'environ 4,95 l/mmol/s dans le plasma et ne semble que faiblement influencée par l'intensité du champ magnétique.

La concentration de MAGNEVIST correspond au 250ème de celle utilisée pour l'administration intraveineuse. Elle est suffisamment efficace pour apporter une imagerie de qualité satisfaisante, même après dilution supplémentaire dans le liquide articulaire. Au cours de séquences pondérées en T1, si la cavité articulaire est remplie de liquide contenant du gadolinium, le signal du liquide est rehaussé et contraste nettement avec le signal faible ou intermédiaire des autres structures intra-articulaires, cartilage hyalin ou fibreux, ligaments, tendons et capsule articulaire.

Le DTPA forme, avec l'ion de gadolinium, un complexe de stabilité élevée in vivo, in vitro (logK = 22-23). Le gadopentétate de diméglumine est un composé hautement hydrosoluble, extrêmement hydrophile, dont le coefficient de partage entre le n-butanol/eau est d'environ 0,0001 à pH 7,6. La substance ne présente qu'une faible liaison protéique, et pas d'interaction inhibitrice avec des enzymes. MAGNEVIST n'active pas le système du complément.

L'expérience clinique acquise laisse penser que MAGNEVIST ne perturbe pas les fonctions hépatiques, rénales et cardiovasculaires.

Injecté par voie intraveineuse, ce complexe de gadolinium se répartit dans le système vasculaire et l'espace interstitiel, sans augmenter la volémie, ni perturber l'équilibre hémodynamique.

Chez les patients à fonction rénale normale, sa demi-vie plasmatique est d'environ 90 minutes. Il est éliminé par voie rénale (filtration glomérulaire exclusive) sous forme inchangée. On ne retrouve pas de gadolinium libre dans le sang, dans les tissus ou dans les urines. En cas d'insuffisance rénale sévère, la substance est dialysable.

Après 3 sessions d'hémodialyse de 3 heures chacune, environ 97 % de la dose administrée est éliminée du corps, avec environ 70 % à chaque session de dialyse.

La demi-vie d'élimination chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée est de 3-4 heures.

En raison de la diminution physiologique de la fonction rénale avec l'âge, la clairance de MAGNEVIST (IV) est réduite. L'élimination urinaire de MAGNEVIST (IV) reste cependant équivalente à celle des sujets jeunes.

Population pédiatrique

Lors d'une étude menée chez des enfants âgés de 2 mois à < 2 ans, les paramètres pharmacocinétiques (clairance rapportée au poids corporel, volume de distribution, aire sous la courbe et demi-vie terminale) du gadopentétate ont été similaires à ceux observés chez les adultes.

Le profil de tolérance de MAGNEVIST (IV) se base sur les données issues de la surveillance post-marketing et de plus de 11 000 patients lors des essais cliniques.

Les effets indésirables liés à l'utilisation de MAGNEVIST (IV) sont généralement d'intensité légère à modérée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés (³ 0,4%) lors de l'administration de MAGNEVIST IV sont : nausées, céphalées et réactions diverses au point d'injection.

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant MAGNEVIST (IV) sont :

Les réactions / choc anaphylactoïdes

La fibrose néphrogénique systémique (FNS).

Lors des réactions d'hypersensibilité, les effets les plus fréquemment observés sont les effets cutanés, qui peuvent être localisés, étendus ou généralisés. Ces réactions sont le plus souvent de survenue immédiate (durant l'injection ou dans l'heure qui suit le début de l'injection) ou parfois retardée (une heure à quelques jours après l'injection), et se présentent alors sous forme de réactions cutanées.

Les réactions immédiates regroupent un ou plusieurs effets, d'apparition concomitante ou successive incluant le plus souvent des manifestations cutanées, respiratoires et/ou cardiovasculaires, qui peuvent chacun être annonciateurs d'un état de choc débutant et aller très rarement jusqu'au décès.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec MAGNEVIST (IV) .

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à <1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles ; effets indésirables issus de la surveillance post-commercialisation)

* Des cas menaçant le pronostic vital ou avec issue fatale ont été rapportés pour cet effet indésirable

^§ Effets observés uniquement après la commercialisation (fréquence indéterminée)

Chez les patients insuffisants rénaux dialysés, qui ont reçu MAGNEVIST (IV), des réactions retardées et transitoires de type inflammatoire telles que de la fièvre, des frissons, une augmentation de la C‑réactive protéine (CRP), ont été fréquemment rapportées. Chez ces patients, l'examen IRM avec administration de MAGNEVIST (IV) a été réalisé la veille de leur hémodialyse.

En plus des réactions indésirables listées ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec MAGNEVIST (IV) mais aucune relation de causalité n'a été établie :

L'allongement de l'intervalle PR de l'électrocardiogramme a été rapporté avec les autres produits de contraste intraveineux pour l'IRM mais pas avec MAGNEVIST (IV).

Effets indésirables chez l'enfant

La fréquence des effets indésirables chez l'enfant avec MAGNEVIST (IV) est indéterminée. La nature attendue de ces effets est similaire à celle des effets rapportés chez l'adulte.

Contre-indications liées à la technique IRM.

MAGNEVIST (IV) est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance estimée de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m²) et/ou une lésion rénale aiguë, chez les patients durant la période pré ou post-opératoire d'une transplantation hépatique et chez les nouveau-nés âgés de 4 semaines ou moins .

Grossesse

Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'exposition à Magnevist 2 mmol/L au cours de la grossesse. La nécessité d'un examen doit être soigneusement pesée chez la femme enceinte.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal avec l'acide gadopentétique n'ont mis en évidence aucun potentiel tératogène ou embryotoxique après administration de Magnevist 2 mmol/L durant la gestation.

Allaitement

Après administration intraveineuse chez la femme, de très petites quantités de gadopentétate de diméglumine passent dans le lait maternel. Une récente étude a montré que ces quantités pouvaient atteindre 0,04 % de la dose administrée. Selon l'expérience acquise à ce jour, il n'y a pas à redouter d'effet néfaste chez l'enfant allaité.

Aucun signe d'intoxication due à un surdosage n'a été observé ou rapporté à ce jour en pratique clinique avec Magnevist 2 mmol/L.

Les résultats des études de toxicité aiguë menées avec des solutions de gadopentétate de diméglumine à des concentrations plus élevées laissent penser que le risque d'intoxication aiguë est fort peu probable après l'utilisation de Magnevist 2 mmol/L en injection intra-articulaire.

Associations à prendre en compte

Bêta-bloquants, substances vasoactives, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine : ces médicaments entraînent une baisse de l'efficacité des mécanismes de compensation cardiovasculaire des troubles tensionnels. Le médecin doit en être informé avant l'injection de complexe de gadolinium et disposer des moyens de réanimation.

A administrer uniquement par voie intraveineuse. Ne pas utiliser en intrathécal.

Veiller à une injection intraveineuse stricte : en cas d'extravasation, on peut observer des réactions d'intolérance locale, nécessitant des soins locaux courants.

Quelle que soit la dose injectée, un risque d'hypersensibilité existe.

Mises en garde

Tous les produits de contraste pour IRM peuvent être à l'origine de réactions d'hypersensibilité mineures ou majeures, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces réactions d'hypersensibilité sont de nature allergique (réactions dites anaphylactiques si graves) ou non allergique. Elles peuvent être immédiates (moins de 60 minutes), ou retardées (jusqu'à 7 jours). Les réactions anaphylactiques sont immédiates et peuvent entraîner le décès. Elles sont indépendantes de la dose, peuvent survenir dès la première administration du produit, et sont souvent imprévisibles.

Le risque de réaction majeure implique d'avoir à disposition immédiate les moyens nécessaires à une réanimation d'urgence.

Les patients ayant déjà présenté une réaction lors d'une précédente administration d'un produit de contraste IRM à base de gadolinium ont un risque augmenté de nouvelle réaction en cas de ré administration du même produit, ou éventuellement d'un autre, et sont donc considérés comme sujets à risque.

Le risque de réactions d'hypersensibilité est également augmenté en cas :

d'antécédents d'asthme bronchique

d'antécédents de troubles allergiques

Chez les patients présentant un terrain allergique (développant notamment les réactions citées ci-dessus), la décision d'utiliser MAGNEVIST (IV) doit être prise après une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfice/risque.

Les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires ont un risque accru de présenter une évolution grave ou fatale lors d'une réaction d'hypersensibilité sévère.

Précautions d'emploi

Hypersensibilité aux produits de contraste IRM

Avant l'examen :

identifier les sujets à risque par un interrogatoire précis sur les antécédents.

Les corticostéroïdes et les antihistaminiques H1 ont été proposés comme prémédication chez les patients présentant le plus grand risque de réaction d'intolérance (intolérants connus à un produit de contraste). Ils n'empêchent cependant pas la survenue d'un choc anaphylactique grave ou mortel.

Pendant la durée de l'examen, il convient d'assurer:

une surveillance médicale

le maintien d'une voie d'abord veineuse

Après l'examen :

Après l'administration d'un produit de contraste, le patient doit rester en observation au moins 30 minutes, car la majorité des effets indésirables graves surviennent dans ce délai.

Patients présentant une insuffisance rénale

Avant l'administration de MAGNEVIST, solution injectable (IV), tous les patients doivent subir des examens de laboratoire en vue de dépister une altération de la fonction rénale.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés après injection de MAGNEVIST (IV) et de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73 m²) et/ou une lésion rénale aiguë. MAGNEVIST (IV) est contre-indiqué chez ces patients . Les patients devant subir une transplantation hépatique sont particulièrement à risque car l'incidence de l'insuffisance rénale aigüe est élevée dans ce groupe. Par conséquent, MAGNEVIST (IV) ne doit pas être utilisé chez les patients durant la période pré ou post-opératoire d'une transplantation hépatique et chez les nouveau-nés .

Le risque de développer une FNS chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 59 ml/min/1,73 m²) n'est pas connu, par conséquent, MAGNEVIST (IV) ne doit être utilisé qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque chez ces patients.

La réalisation d'une hémodialyse peu de temps après l'administration de MAGNEVIST (IV) pourrait faciliter l'élimination de ce produit de l'organisme. Il n'est pas établi que l'instauration d'une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés.

Sujets âgés

L'élimination rénale de gadopentétate de diméglumine pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Nouveau-nés et nourrissons

MAGNEVIST (IV) est contre-indiqué chez les nouveau-nés jusqu'à l'âge de 4 semaines .

En raison de l'immaturité de la fonction rénale des nourrissons jusqu'à l'âge de un an, MAGNEVIST (IV) ne doit être administré à ces patients qu'après un examen approfondi de la situation.

Troubles du système nerveux central

Chez les patients présentant des antécédents convulsifs ou des lésions intracrâniennes, il existe un risque convulsif accru tel que rapporté rarement lors de l'administration de MAGNEVIST (IV) .