Résumé des caractéristiques du médicament - MECTIZAN

Traitement de l'onchocercose à Onchocerca volvulus.

Traitement de la microfilarémie diagnostiquée ou suspectée chez les sujets atteints de filariose lymphatique due à Wuchereria bancrofti.

L'ivermectine est un dérivé des avermectines isolées à partir de la fermentation de bouillons de Streptomyces avermitilis. Elle présente une affinité importante pour les canaux chlorures glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlorures entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlorures ligand-dépendants que celui faisant intervenir le neuro-médiateur GABA (acide gamma-amino-butyrique).

Les mammifères ne possèdent pas de canaux chlorure glutamate-dépendants. Les avermectines n'ont qu'une faible affinité pour les autres canaux chlorures ligand-dépendants. Elles ne passent pas facilement la barrière hématoméningée.

Chez des sujets infestés par Onchocerca volvulus, l'administration par voie orale de 150 mg/kg d'ivermectine réduit en quelques jours le nombre de microfilaires cutanées à des taux indétectables. Cette diminution peut se maintenir à moins de 10 % du nombre de microfilaires avant traitement jusqu'à 12 mois après traitement. Cet effet est obtenu grâce à l'association de l'effet microfilaricide et du blocage temporaire de la libération des microfilaires à partir de l'utérus du ver adulte. Comme pour d'autres traitements microfilaricides, on peut noter chez certains patients, une augmentation du nombre de microfilaires dans la chambre antérieure de l'œil, au 3ème jour. Cependant, 3 à 6 mois après l'administration de la dose, il est retrouvé une diminution significative du nombre de microfilaires dans la chambre antérieure de l'œil chez les sujets traités.

Des études cliniques réalisées en Afrique, en Asie, en Amérique du Sud, aux Caraïbes et en Polynésie, révèlent une réduction (à moins de 1 %) de la microfilarémie à Wuchereria bancrofti dans la semaine qui suit l'administration d'une dose orale d'ivermectine d'au moins 100 mg/kg. Ces études ont mis en évidence un effet dose dépendant sur le temps durant lequel se maintient la diminution de la microfilarémie et le pourcentage d'infestation dans les populations traitées.

Une administration en traitement de masse apparaît utile pour limiter la transmission de Wuchereria bancrofti par les insectes vecteurs et interrompre la chaîne épidémiologique en traitant l'homme microfilarémique (seul réservoir de parasites pour Wuchereria bancrofti).

Le pic moyen de concentration plasmatique du composé principal (H2B1a) observé environ 4 heures après administration par voie orale d'une dose unique de 12 mg d'ivermectine en comprimé est de 46,6 (± 21,9) ng/ml.

La concentration plasmatique augmente avec l'accroissement des doses de façon globalement proportionnelle. L'ivermectine est absorbée et métabolisée dans l'organisme humain. L'ivermectine et/ou ses métabolites sont excrétés presque exclusivement dans les fèces durant environ 12 jours alors que moins de 1% de la dose administrée est excrété dans les urines. Une étude in vitro réalisée sur des microsomes hépatiques humains suggère que le cytochrome P450 3A4 serait le principal isoforme impliqué dans le métabolisme hépatique de l'ivermectine. Chez l'homme, la demi-vie plasmatique de l'ivermectine est de 12 heures environ et celle des métabolites est d'environ 3 jours.

Les études précliniques suggèrent que l'ivermectine, utilisée aux doses orales thérapeutiques, n'inhibe pas de façon significative le CYP3A4 (IC 50 = 50 µm), ni les autres enzymes du CYP : 2D6, 2C9, IA2 et 2E1.

Hyperéosinophilie transitoire, dysfonctionnement hépatique dont hépatite aigüe, élévation des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie et hématurie ont été rapportées.

Très rarement, ont également été rapportés : nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens­Johnson.

Les effets secondaires sont liés à la densité parasitaire et sont dans la plupart des cas légers et transitoires, mais leur incidence et gravité peuvent être majorées chez les sujets polyparasités, en particulier, en cas d'infestation à Loa loa.

Rarement, des cas d'encéphalite grave ayant pu entraîner la mort ont été décrits après administration d'ivermectine, en particulier chez les sujets également fortement infestés par Loa loa. Chez ces patients, les effets indésirables suivants ont également été rapportés : douleurs dorsales ou cervicales, hyperémie oculaire, hémorragie sous conjonctivale, dyspnée, incontinence urinaire et/ou anale, difficultés à se tenir debout/à marcher, modifications de l'état mental, confusion, léthargie, stupeur ou coma .

Lors des traitements de la filariose à Wuchereria bancrofti, l'intensité des effets indésirables ne semble pas dépendre de la dose d'ivermectine administrée mais est corrélée à la charge en microfilaires sanguines. Ont été décrits : fièvre, céphalées, asthénie, sensation de faiblesse, myalgies, arthralgies, douleurs diffuses, troubles digestifs tels que anorexie, nausées, douleurs abdominales et épigastriques, toux, sensation de gêne respiratoire, maux de gorge, hypotension orthostatique, frissons, vertiges, sueurs diffuses, douleur ou sensation de gêne au niveau des testicules.

A la suite de l'administration d'ivermectine chez des sujets infestés par Onchocerca volvulus, les réactions d'hypersensibilité observées résultant de la mort des microfilaires font partie des réactions de type Mazzotti : prurit, éruption urticarienne, conjonctivite, arthralgies, myalgies (y compris myalgies abdominales), fièvre, œdème, lymphadénite, adénopathies, nausées, vomissements, diarrhée, hypotension orthostatique, vertige, tachycardie, asthénie, céphalées. Ces symptômes ont rarement été sévères. Quelques cas d'exacerbation d'asthme ont été décrits. Chez ces sujets, il a également été décrit une sensation anormale dans les yeux, un œdème de la paupière, une uvéite antérieure, une conjonctivite, une limbite, une kératite et une choriorétinite ou une choroïdite. Ces manifestations qui peuvent être dues à l'affection elle-même, ont également été décrites occasionnellement après traitement. Elles ont rarement été sévères et ont généralement disparu sans traitement corticoïde.

La survenue d'hémorragie conjonctivale a été rapportée chez des patients atteints d'onchocercose.

Des observations d'expulsion d'ascaris adultes ont été décrites à la suite de la prise d'ivermectine.

Grossesse

Au cours de traitement de masse de l'onchocercose, les données sur un nombre limité de femmes enceintes (environ 300) n'ont pas révélé d'effets délétères tels que : anomalies congénitales, avortements spontanés, mort-nés et mortalité infantile qui pourraient être liés au traitement par l'ivermectine pendant le premier trimestre de la grossesse. A ce jour, il n'y a pas d'autres données épidémiologiques disponibles.

Des études menées chez l'animal ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction ; cependant, la valeur prédictive pour l'homme de ces observations n'est pas établie.

L'ivermectine ne doit être utilisée que si nécessaire.

Allaitement

Moins de 2 % de la dose d'ivermectine administrée apparaît dans le lait maternel.

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez les enfants nouveau-nés. L'ivermectine ne sera donnée aux mères allaitantes que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel encouru par le nourrisson.

Le traitement des mères qui ont l'intention de nourrir leur enfant ne sera donné qu'une semaine après la naissance de l'enfant.

Des cas de surdosage accidentels par ivermectine ont été rapportés, mais aucun n'a entraîné de décès.

Lors d'intoxication accidentelle par des doses inconnues de produits destinés à l'usage vétérinaire (par voie orale, injectable, application cutanée), les symptômes décrits ont été : rash, dermite de contact, œdème, céphalées, vertiges, asthénie, nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales. D'autres effets ont également été observés parmi lesquels : convulsions, ataxie, dyspnée, paresthésie et urticaire.

Conduite à tenir en cas d'intoxication accidentelle :

Traitement symptomatique et surveillance en milieu médicalisé avec remplissage vasculaire et traitement hypertenseur, si besoin.

Bien que l'on ne dispose pas d'étude spécifique il est recommandé d'éviter l'association de médicaments GABA agonistes dans le traitement des intoxications accidentelles dues à l'ivermectine.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Mises en garde spéciales

Il n'a pas été mis en évidence d'activité macrofilaricide de l'ivermectine sur les formes adultes de Onchocerca volvulus, ni d'aucune espèce de filaires.

L'ivermectine ne constitue pas une chimioprophylaxie préventive de l'infestation par les filaires ; aucune donnée ne démontre l'efficacité de l'ivermectine soit pour tuer soit pour prévenir la maturation des larves infestantes chez l'Homme.

Il n'a pas été mis en évidence d'effet bénéfique de l'administration de l'ivermectine sur le syndrome d'éosinophilie pulmonaire tropicale, ni sur les lymphangites ou les lymphadénites observées lors de l'infestation par des filaires.

L'intensité et la sévérité des effets indésirables après administration d'ivermectine semblent corrélées à l'importance de la charge sanguine en microfilaires avant traitement. En cas d'infestation par Loa loa, le taux de microfilaires présentes dans le sang est le plus souvent élevé ce qui prédispose les sujets traités à une augmentation du risque de survenue d'effets indésirables sérieux. Des troubles neurologiques centraux (encéphalopathies) ont rarement été décrits chez des sujets traités par ivermectine et porteurs d'une forte microfilarémie à Loa loa. Par conséquent, dans les zones d'endémie à Loa loa, des précautions particulières devront être adoptées avant traitement par ivermectine .

Dans les campagnes de traitement de masse de la filariose à Wuchereria bancrofti menées en Afrique, il est recommandé de ne pas associer le citrate de diéthylcarbamazine (DEC) à l'ivermectine. L'existence fréquente d'une coendémie à d'autres microfilaires telles que Loa loa peut être à l'origine de l'existence de fortes microfilarémies chez les sujets infestés. L'exposition systématique à la diéthylcarbamazine (DEC) de tels patients entraînerait la survenue d'événements indésirables graves liés à l'effet microfilaricide rapide et massif de ce médicament.

Il a été décrit à la suite de l'administration de médicaments ayant une action microfilaricide rapide, tels que le citrate de diéthylcarbamazine (DEC), chez les patients atteints d'onchocercose, la survenue de réactions cutanées et/ou systémiques de sévérité variable (réaction de Mazzotti) ainsi que des réactions oculaires. Il est probable que ces manifestations soient liées à un processus inflammatoire déclenché à la suite de la mort des microfilaires et de la libération de produits de dégradation. Ces réactions peuvent également être observées chez les patients traités pour l'onchocercose lors des premières cures d'ivermectine.

Les patients présentant une dermatite onchocerquienne hyperréactive ou “Sowda” (observée en particulier au Yémen) semblent développer plus fréquemment des réactions cutanées sévères (œdème, aggravation de la dermatite…) après un traitement microfilaricide.

Précautions d'emploi

La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez les enfants pesant moins de 15 kg.