Résumé des caractéristiques du médicament - MEKINIST

Mélanome :Le tramétinib est indiqué en monothérapie ou en association au dabrafénib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 .Le tramétinib en monothérapie n'a pas démontré d'activité clinique chez les patients dont la maladie a progressé au cours d'un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF .

Traitement adjuvant du mélanome :Le tramétinib en association avec le dabrafénib est indiqué dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un mélanome de stade III porteur d'une mutation BRAF V600, après résection complète.

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) :Le tramétinib est indiqué en association au dabrafénib dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600.

Le tramétinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l'activation du signal régulé par MEK1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l'activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK (extracellular signal related kinase). Dans le mélanome et d'autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le tramétinib inhibe l'activation de MEK par BRAF et inhibe l'activité de la kinase MEK. Le tramétinib inhibe la prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 et a démontré des effets anti-tumoraux dans les modèles animaux porteurs d'un mélanome avec une mutation BRAF V600.

Association au dabrafénib :Le dabrafénib est un inhibiteur des RAF kinases. Les mutations oncogéniques BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK. Ainsi, tramétinib et dabrafénib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l'inhibition concomitante par l'association de la voie de signalisation. L'association de tramétinib au dabrafénib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées et retarde l'apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées.

Détermination du statut mutationnel BRAF :Avant le début du traitement par tramétinib ou par l'association au dabrafénib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé.Dans les essais cliniques, un test de recherche de la mutation BRAF V600 effectué de façon centralisée était réalisé sur l'échantillon tumoral le plus récent. Le test réalisé sur la tumeur primitive ou sur une métastase était un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel (PCR) validé, développé par Response Genetics Inc. Ce test a été spécialement conçu pour différencier les mutations V600E et V600K. Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient éligibles pour participer à l'étude.Par la suite, tous les prélèvements des patients ont été retestés à l'aide du test validé et marqué CE bioMérieux (bMX) THxID BRAF. Le test THxID BRAF est une PCR spécifique de l'allèle réalisée sur de l'ADN extrait d'un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la paraffine (FFPE). Le test a été conçu pour détecter les mutations V600E et V600K du gène BRAF avec une sensibilité élevée (jusqu'à 5 % de séquences V600E et V600K sur un substrat de séquences de type sauvage à partir d'ADN issu de tissu FFPE).Les essais précliniques et cliniques utilisant des analyses rétrospectives de séquençages bidirectionnels de Sanger ont montré que le test détectait également les mutations moins fréquentes BRAF V600D et V600E/K601E, avec une sensibilité plus faible. Parmi les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n = 876) pour lesquels une mutation a été détectée par le test THxID BRAF et qui ont été analysés secondairement par séquençage par la méthode de référence, la spécificité du test était de 94 %.

Effets pharmacodynamiques :Le tramétinib a inhibé la phosphorylation de ERK dans les lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF et dans les modèles de xénogreffe de mélanome.

Chez les patients atteints d'un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l'administration de tramétinib a montré des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux dont une inhibition de ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) et une augmentation de p27 (un marqueur de l'apoptose). Les concentrations moyennes de tramétinib observées à la suite d'une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour ont dépassé la concentration-cible préclinique lors des dosages effectués sur une période de 24h, permettant une inhibition durable de la voie MEK.

Absorption :Le tramétinib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne d'un comprimé unique de tramétinib 2 mg est de 72 % par rapport à une microdose intraveineuse (IV). L'exposition au tramétinib (Cmax et ASC) a augmenté proportionnellement à la dose pour des doses répétées. Suite à l'administration de 2 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la Cmax, à l'état d'équilibre, l'ASC(0-τ) et la concentration pré-dose (Cτ) étaient respectivement de 22,2 ng/ml, 370 ng x h/ml et 12,1 ng/ml avec un faible rapport vallée/pic (1,8). La variabilité inter-sujets à l'état d'équilibre était faible (< 28 %).Lors d'administrations répétées quotidiennes, le tramétinib s'accumule avec un rapport moyen d'accumulation de 6,0 pour des doses de 2 mg une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint au jour 15.L'administration d'une dose unique de tramétinib avec un repas riche en graisses et en calories a réduit sa biodisponibilité (Cmax et ASC diminuées respectivement de 70 % et 10 %) par rapport à un état à jeun .

Distribution :Le tramétinib se lie à 97,4 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution du tramétinib à l'état d'équilibre après administration d'une microdose intraveineuse de 5 µg est d'environ 1200 l.

Biotransformation :Les études in vitro et et in vivo ont montré que le tramétinib était principalement métabolisé par désacétylation seule ou en association avec une mono-oxygénation. Le métabolite désacétylé était ensuite métabolisé par glucuronidation. L'oxydation par CYP3A4 est considérée comme une voie mineure de métabolisation. La désacétylation est réalisée par les carboxylestérases 1b, 1c et 2, avec la participation potentielle d'autres enzymes hydrolytiques.Suite à l'administration d'une dose unique et de doses répétées, le tramétinib en tant que composé parent est le principal composé circulant dans le plasma.

Élimination :La demi-vie terminale après administration d'une dose unique est de 127 heures (5,3 jours). La clairance plasmatique IV du tramétinib est de 3,21 l/h.Après l'administration par voie orale d'une dose unique de tramétinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée était faible (< 50 %) d'après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d'une longue demi-vie d'élimination. Les substances liées au médicament étaient majoritairement excrétées dans les fèces (> 80 % de la radioactivité retrouvée) et dans une moindre mesure dans l'urine (≤ 19 %). Moins de 0,1 % de la dose excrétée a été retrouvée en tant que composé parent dans les urines.

Populations particulières :Insuffisance hépatique :Une analyse pharmacocinétique de population indique que des taux de bilirubine et/ou d'ASAT légèrement élevés (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) n'ont pas d'effet significatif sur la clairance orale du tramétinib. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire étant les principales voies d'élimination du tramétinib, l'administration du tramétinib doit être envisagée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère .Insuffisance rénale :Il est peu probable que l'insuffisance rénale ait un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du tramétinib du fait de la faible élimination rénale du tramétinib. La pharmacocinétique du tramétinib a été caractérisée par une analyse pharmacocinétique de population, chez 223 patients qui présentaient une insuffisance rénale légère et 35 patients qui présentaient une insuffisance rénale modérée inclus dans les essais cliniques avec le tramétinib. L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet sur l'exposition au tramétinib (< 6 %). Aucune donnée n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère .Sujets âgés :Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (les âges étant compris entre 19 et 92 ans), l'âge n'a pas d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du tramétinib. Les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées .Race :Les données sont insuffisantes pour évaluer l'effet potentiel de la race sur les paramètres pharmacocinétiques du tramétinib dans la mesure où l'expérience clinique est limitée aux patients caucasiens.Population pédiatrique :Aucune étude pharmacocinétique du tramétinib n'a été menée chez des patients pédiatriques.Poids corporel et sexe :Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe et le poids ont une influence sur la clairance orale du tramétinib. Bien que l'on puisse anticiper une exposition supérieure chez les sujets féminins de petite taille par rapport aux patients masculins plus forts, il est peu probable que ces différences soient cliniquement pertinentes et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.Interactions médicamenteuses :

• Effets du tramétinib sur les enzymes métabolisant et transportant les médicaments :Les données in vitro et in vivo suggèrent qu'il est peu probable que le tramétinib affecte la pharmacocinétique d'autres médicaments. Sur la base d'études in vitro, le tramétinib n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le tramétinib s'est avéré être un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 et un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp et BCRP. Cependant, sur la base de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance des valeurs inhibitrices et inductrices in vitro, le tramétinib n'est pas considéré comme un inhibiteur ou inducteur in vivo de ces enzymes ou transporteurs, bien qu'une inhibition transitoire des substrats des BCRP puisse survenir au niveau intestinal .
• Effets des autres médicaments sur le tramétinib :Les données in vivo et in vitro suggèrent qu'il est peu probable que la pharmacocinétique du tramétinib soit affectée par d'autres médicaments. Le tramétinib n'est pas un substrat des enzymes CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, et MATE1. Le tramétinib est un substrat de BSEP et du transporteur d'efflux P-gp in vitro. Bien qu'il soit peu probable que l'exposition au tramétinib soit affectée par l'inhibition de BSEP, une augmentation des taux de tramétinib secondaire à une puissante inhibition du P-gp hépatique ne peut être exclue .

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes :Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'utiliser une méthode de contraception efficace tout au long de leur traitement par tramétinib, et durant les 4 mois suivant l'arrêt du traitement.

L'effet du tramétinib sur l'action des contraceptifs hormonaux n'est à ce jour pas connu. Afin d'éviter toute grossesse, les patientes sous contraceptifs hormonaux doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode supplémentaire, voire une autre méthode de contraception tout au long de leur traitement et pendant 4 mois après l'arrêt du tramétinib.

L'utilisation en association avec le dabrafénib pouvant diminuer l'efficacité de la contraception hormonale, une méthode alternative de contraception, telle qu'une méthode de type barrière, doit être utilisée lorsque le tramétinib est utilisé en association au dabrafénib. Veuillez vous référer au RCP du dabrafénib pour plus d'informations.

Grossesse :Le tramétinib n'a pas fait l'objet d'études adéquates et contrôlées chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . Le tramétinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Si le tramétinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par tramétinib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement :Le passage du tramétinib dans le lait maternel n'est pas connu. Dans la mesure où de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Le tramétinib ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. La décision d'interrompre soit l'allaitement, soit le traitement par tramétinib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité :Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain avec le tramétinib en monothérapie ou en association au dabrafénib. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée mais des effets indésirables ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins . Le tramétinib peut avoir un effet délétère sur la fertilité chez l'homme comme chez la femme.

Pour les hommes traités par tramétinib en association au dabrafénib :Des effets sur la spermatogenèse ont été observés chez les animaux traités par dabrafénib. Les patients de sexe masculin traités par tramétinib en association au dabrafénib doivent être informés du risque potentiel d'altération de la spermatogenèse, qui peut être irréversible. Pour plus d'informations, veuillez vous référer au RCP du dabrafénib.

Dans les essais cliniques réalisés avec le tramétinib en monothérapie, un cas de surdosage accidentel a été rapporté : une dose unique de tramétinib de 4 mg. Aucun effet indésirable n'a été rapporté suite à ce surdosage. Au cours des essais cliniques sur l'association de tramétinib au dabrafénib, un surdosage (4 mg) a été rapporté chez 11 patients ; aucun effet indésirable grave n'a été rapporté. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage par tramétinib. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et faire l'objet d'une surveillance appropriée le cas échéant.