Résumé des caractéristiques du médicament - MEROPENEM

MEROPENEM BRADEX 500 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion est indiqué chez l'adulte et l'enfant de 3 mois et plus dans le traitement des infections suivantes :

Pneumonies sévères, y compris pneumonies associées à l'hôpital et à la ventilation ;

Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose ;

Infections des voies urinaires compliquées ;

Infections intra-abdominales compliquées ;

Infections intra- et post-partum ;

Infections compliquées de la peau et des tissus mous ;

Méningites bactériennes aiguës.

MEROPENEM BRADEX 500 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion peut être utilisé pour le traitement des patients neutropéniques fébriles dont l'origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients avec une bactériémie se produisant en association, ou étant suspectée d'être associée à une des infections listée ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Le Méropénem exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et à Gram négatif après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le temps durant lequel les concentrations du Méropénem dépasse la CMI (T>CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l'efficacité. Dans les modèles précliniques, le Méropénem a montré une activité lorsque les concentrations plasmatiques étaient supérieures à la CMI du Méropénem sur les bactéries concernées pour approximativement 40% de l'intervalle d'administration. Cet objectif n'a pas été démontré cliniquement.

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne au Méropénem peut résulter : (1) d'une diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d'une diminution de la production de porines) (2) d'une diminution de l'affinité pour les PLP cibles (3) d'une augmentation de l'expression des composants de la pompe à efflux, et (4) d'une production de bêta-lactamases qui peuvent hydrolyser les carbapénèmes.

Des foyers localisés d'infections dues à des bactéries résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l'Union Européenne.

Il n'existe pas de résistance croisée entre le Méropénem et les antibiotiques de la famille des quinolones, aminosides, macrolides et tétracyclines. Cependant, certaines bactéries peuvent présenter une résistance à plus d'une classe d'antibactériens lorsque le mécanisme impliqué inclut une imperméabilité et/ou une ou plusieurs pompes à efflux.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées ci-dessous.

Concentrations critiques cliniques établies par l'EUCAST pour le Méropénem (2013-02-11, v 3.1) :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces; il est donc utile de disposer d'information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certains types d'infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant listant les pathogènes a été établi à partir de l'expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.

^$Espèces présentant une sensibilité naturellement intermédiaire

^£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants au Méropénem

^† Taux de résistance ³ 50% dans un ou plusieurs pays de l'UE.

Morve et mélioïdose :

L'utilisation du Méropénem chez l'homme est basée sur les données de sensibilité in vitro pour B. mallei et B. pseudomallei et sur des données limitées chez l'homme. Les médecins traitants devront se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la morve et de la mélioïdose.

Chez les sujets sains, la demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 1 heure; le volume moyen de distribution est d'environ 0,25 l/kg (11-27 l) et la clairance moyenne est de 287 ml/min à 250 mg, diminuant à 205 ml/min à 2 g. Des doses de 500, 1 000 et 2 000 mg perfusées en 30 minutes donnent des valeurs de Cmax moyennes d'environ 23, 49 et 115 µg/ml respectivement; les valeurs d'ASC correspondantes ont été de 39,3; 62,3 et 153 µg.h/ml. Après perfusion pendant 5 minutes, les valeurs de Cmax sont de 52 et 112 µg/ml après administration de doses de 500 et 1 000 mg, respectivement. Lorsque plusieurs doses sont administrées à 8 heures d'intervalle à des sujets dont la fonction rénale est normale, il n'y a pas d'accumulation du méropénem.

Une étude portant sur 12 patients auxquels ont été administrés 1 000 mg de méropénem toutes les 8 heures après une intervention chirurgicale pour infections intra-abdominales a montré que la Cmax et la demi-vie étaient comparables à celles observées chez les sujets normaux, mais que le volume de distribution était plus important (27 l).

Distribution

La liaison moyenne du méropénem aux protéines plasmatiques a été d'environ 2 % et était indépendante de la concentration. Après administration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique est bi-exponentielle mais ceci est moins net après une perfusion de 30 minutes. Il a été montré que le méropénem pénètre bien dans plusieurs liquides et tissus de l'organisme, notamment les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide céphalorachidien, les tissus gynécologiques, la peau, les fascia, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Biotransformation

Le méropénem est métabolisé par hydrolyse du noyau bêta-lactame générant un métabolite inactif sur le plan microbiologique. In vitro, le méropénem est moins sensible à l'hydrolyse par la déshydropeptidase-I (DHP-I) humaine comparé à l'imipénème et il n'est donc pas nécessaire de co-administrer un inhibiteur de la DHP-I.

Élimination

Le méropénem est principalement excrété sous forme inchangée par les reins; environ 70 % (50 - 75 %) de la dose sont excrétés sous forme inchangée en 12 heures. Vingt-huit % (28 %) supplémentaires ont été retrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif. L'élimination fécale représente seulement environ 2 % de la dose. La clairance rénale mesurée et l'effet du probénécide montrent que le méropénem subit une filtration et une sécrétion tubulaire.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale aboutit à une élévation de l'ASC plasmatique et un allongement de la demi-vie du méropénem. L'ASC augmente de 2,4 chez les patients avec une insuffisance modérée (ClCr 33-74 ml/min), de 5 chez les patients avec une insuffisance sévère (ClCr 4-23 ml/min) et de 10 chez les patients sous hémodialyse (ClCr <2 ml/min) comparativement aux sujets sains (ClCr >80 ml/min). L'ASC du métabolite à noyau ouvert microbiologiquement inactif a aussi été considérablement augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère .

Le méropénem est éliminé par hémodialyse avec une clairance durant la séance d'hémodialyse d'environ 4 fois supérieure à celle des patients anuriques.

Insuffisance hépatique

Une étude chez des patients présentant une cirrhose alcoolique ne montre aucun effet de la pathologie hépatique sur la pharmacocinétique du méropénem après administration de doses répétées.

Patients adultes

A fonction rénale équivalente, les études de pharmacocinétique réalisées chez des patients n'ont montré aucune différence pharmacocinétique significative par rapport aux sujets sains. Un modèle de population développé à partir des données obtenues chez 79 patients atteints d'infection intra-abdominale ou de pneumonie a montré une dépendance du volume central vis-à-vis du poids et de la clairance vis-à-vis de la clairance de la créatinine et de l'âge.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique, chez les nourrissons et les enfants atteints d'infection, à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg, a montré des valeurs de C_max proches des celles observées chez les adultes après administration de doses de 500, 1 000 et 2 000 mg respectivement. La comparaison a montré une pharmacocinétique cohérente entre les doses et les demi-vies similaires à celles observées chez les adultes, chez tous les enfants sauf les sujets les plus jeunes (<6 mois: t1/2 = 1,6 heures). Les valeurs moyennes de clairance du méropénem ont été de 5,8 ml/min/kg (6-12 ans), 6,2 ml/min/kg (2-5 ans), 5,3 ml/min/kg (6-23 mois) et 4,3 ml/min/kg (2-5 mois). Environ 60 % de la dose est excrété dans l'urine en 12 heures, sous forme de méropénem et 12 % est excrété sous forme du métabolite. Les concentrations de méropénem dans le LCR d'enfants atteints de méningite correspondent à environ 20 % des concentrations plasmatiques, mais on observe une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du méropénem chez les nouveau-nés nécessitant un traitement anti-infectieux a mis en évidence une clairance plus élevée chez les nouveau-nés plus âgés ou d'un âge gestationnel plus élevé, avec une demi-vie moyenne globale de 2,9 heures. Une simulation de Monte Carlo basée sur un modèle de pharmacocinétique de population a montré qu'un schéma de doses de 20 mg/kg toutes les 8 heures entraînait un T>CMI de 60 % pour P. aeruginosa chez 95 % des nouveau-nés prématurés et chez 91 % des nouveau-nés à terme.

Sujets âgés

Les études de pharmacocinétique réalisées chez des sujets âgés en bonne santé (65-80 ans) ont montré une diminution de la clairance plasmatique corrélée à une diminution de la clairance de la créatinine liée à l'âge et une diminution moins importante de la clairance non rénale. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère .

Chez 4872 patients ayant eu 5026 expositions au méropénème, les effets indésirables liés au méropénème les plus fréquemment rapportés ont été la diarrhée (2,3%), des éruptions cutanées (1,4%), des nausées/vomissements (1,4%) et une inflammation au site d'injection (1,1%).

Concernant les tests de laboratoire, les effets indésirables liés au méropénème les plus fréquemment rapportés sont la thrombocytose (1,6%) et l'augmentation des enzymes hépatiques (1,5-4,3%).

Aucun effet indésirable listé dans le tableau avec une fréquence « indéterminée » n'a été observé parmi les 2 367 patients inclus dans les études cliniques menées avant l'octroi de l'AMM avec le méropénème administré par voie intraveineuse et par voie intramusculaire, mais ont été rapportés depuis la commercialisation.

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont classés par Système Organe Classe et fréquence : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (de >1/100 à <1/10) ; peu fréquent (de ≥1/1 000 à <1/100) ; rare (de ≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien du groupe des carbapénèmes.

Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données concernant l'utilisation de méropénem chez les femmes enceintes.

Des études menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la toxicité de reproduction .

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de méropénem pendant la grossesse.

On ne sait pas si le méropénem est excrété dans le lait maternel chez la femme allaitante. Chez l'animal, le méropénem a été détecté dans le lait à de très faibles concentrations. Une décision doit être prise quant à l'interruption de l'allaitement ou l'arrêt/la non-utilisation du méropénem pendant l'allaitement, en prenant en compte le bénéfice thérapeutique chez la mère.

Il n'y a pas de données disponibles quant aux effets du méropénem sur la fertilité. Il est recommandé de contacter son médecin ou son pharmacien pour lever les doutes.

Des traitements symptomatiques doivent être envisagés.

Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, l'élimination rénale sera rapide.

L'hémodialyse supprimera le méropénème et son métabolite.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été réalisée avec d'autres substances que le probénécide.

Le probénécide entre en compétition avec le méropénem au niveau de la sécrétion tubulaire et inhibe de ce fait l'excrétion rénale du méropénem, ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie d'élimination et de la concentration plasmatique du méropénem. Une attention particulière est requise si le probénécide est co-administré avec le méropénem.

L'effet potentiel du méropénem sur la liaison aux protéines ou sur le métabolisme d'autres médicaments n'a pas été étudié. Toutefois, cette liaison est suffisamment faible pour qu'aucune interaction ne soit attendue avec d'autres composés en rapport avec ce mécanisme.

Des diminutions de taux sanguins d'acide valproïque ont été rapportées au cours d'une co-administration avec des carbapénèmes, aboutissant à une diminution de 60-100 % des taux d'acide valproïque en environ deux jours. En raison de la survenue rapide et l'importance de cette diminution, l'association d'acide valproïque/valproate sodique/valpromide aux carbapénèmes n'est pas gérable en pratique clinique et par conséquent, la co-administration doit être évitée .

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée d'antibiotiques et de warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l'activité d'anticoagulants oraux tels la warfarine a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant concomitamment des antibiotiques. Le risque peut varier selon l'infection sous-jacente, l'âge et l'état général du patient, ce qui rend la part de l'antibiotique dans l'augmentation de l'INR (international normalised ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée d'un antibiotique et d'un anticoagulant oral.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le choix du Méropénem pour traiter un patient doit répondre à la nécessité d'utiliser un carbapénème, en prenant en compte des critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres agents antibactériens disponibles, et le risque de sélectionner une bactérie résistante aux carbapénèmes.

Résistance des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp.

La résistance aux pénèmes des Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. varie au sein de l'Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de ces bactéries aux pénèmes.

Réactions d'hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, des réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées .

Les patients présentant un antécédent d'hypersensibilité aux antibiotiques du groupe des carbapénèmes, pénicillines ou autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, peuvent aussi être hypersensibles au Méropénem. Avant de débuter un traitement par le Méropénem, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réactions d'hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.

En cas de réaction allergique grave, le traitement doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être mises en place.

Colites associées aux antibiotiques

Des colites pseudomembraneuses et des colites associées aux antibiotiques ont été rapportées avec pratiquement tous les antibiotiques, y compris le Méropénem, et la sévérité peut varier d'une forme légère jusqu'à celle mettant en jeu le pronostic vital. Par conséquent, ce diagnostic doit être envisagé chez des patients présentant une diarrhée pendant ou après l'administration de Méropénem . L'arrêt du traitement avec le Méropénem et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile, doivent être envisagés. Des médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées lors du traitement par les carbapénèmes, y compris le Méropénem .

Surveillance de la fonction hépatique

Une attention particulière doit être portée à la surveillance de la fonction hépatique lors du traitement par le Méropénem en raison du risque de toxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase et cytolyse) .

Utilisation chez les patients présentant une pathologie hépatique : chez les patients ayant des troubles hépatiques préexistants, il convient de surveiller leur fonction hépatique pendant le traitement par le Méropénem. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire .

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs)

Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif pendant le traitement avec le Méropénem.

Utilisation concomitante d'acide valproïque/valproate de sodium/valpromide

L'utilisation concomitante de Méropénem et d'acide valproïque/valproate de sodium/valpromide est déconseillée .

Population pédiatrique

MEROPENEME ACCORD est approuvé chez les enfants de plus de 3 mois. Il n'a pas été mis en évidence d'augmentation du risque de survenue d'effets indésirables chez les enfants au vu des données limitées disponibles. Tous les cas rapportés étaient compatibles avec des événements observés chez les adultes.

MEROPENEM ACCORD 1 g, poudre pour solution injectable/pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient environ 90,2 mg de sodium par dose de 1 g, ce qui équivaut à 4,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.