Résumé des caractéristiques du médicament - METALYSE

Métalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas de suspicion d'infarctus du myocarde avec, soit persistance d'un sus-décalage du segment ST, soit un bloc de branche gauche récent, dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes d'infarctus aigu du myocarde.

Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du plasminogène. Il dérive du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).

Effets pharmacodynamiques :Après l'administration de ténectéplase, une augmentation dose-dépendante de la consommation d'alpha-2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation traduit logiquement l'effet attendu après activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune formation cliniquement notable d'anticorps n'a été détectée à 30 jours.

Absorption et distribution :Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le plasminogène.Après l'administration d'un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez les patients atteints d'un infarctus du myocarde aigu, la concentration plasmatique estimée de ténectéplase était initialement de 6,45 ± 3,60 µg/ml (moyenne ± écart-type). La phase de distribution représentait 31 % ± 22 % à 69 % ± 15 % (moyenne ± écart-type) de l'aire sous la courbe totale après administration de doses allant de 5 à 50 mg.Des études menées chez le rat avec le ténectéplase radiomarqué ont permis d'obtenir des données sur sa distribution tissulaire. Le foie est l'organe principal de distribution du ténectéplase. La liaison du ténectéplase aux protéines plasmatiques chez l'homme n'a pas été étudiée. Le temps de présence moyen dans le corps était d'environ 1 h et le volume de distribution moyen (± écart-type) à l'état d'équilibre variait de 6,3 ± 2 L à 15 ± 7 L.

Biotransformation :Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue.

Élimination :Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, la clairance plasmatique de l'antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n'est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale, dominante, est de 24 min ± 5,5 (moyenne ± écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 min ± 87 et la clairance plasmatique de 119 ml/min ± 49.La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l'accroissement pondéral et diminue légèrement avec l'âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l'homme, mais cette différence peut s'expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme.

Linéarité/non-linéarité :L'analyse de la linéarité de la dose en fonction de l'aire sous la courbe a suggéré que le ténectéplase présentait une pharmacocinétique non linéaire dans l'intervalle de doses étudié, soit 5 à 50 mg.

Insuffisance rénale et hépatique :Étant donné que le ténectéplase est éliminé par voie hépatique, il n'est pas attendu qu'une atteinte rénale ait une incidence sur sa pharmacocinétique. Ceci est également appuyé par les données chez l'animal. Cependant, l'effet d'une atteinte rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l'homme n'a pas été spécifiquement étudié. En conséquence, il n'existe pas de recommandation particulière pour l'adaptation de la dose de ténectéplase chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et d'insuffisance rénale sévère.

Grossesse :Il y a peu de données disponibles sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.

Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue d'hémorragie pouvant conduire à une mortalité maternelle en raison de l'activité pharmacologique connue du principe actif et, dans quelques cas, à un avortement et une résorption du fœtus (ces effets ont seulement été observés lors de l'administration de doses réitérées). Le ténectéplase n'est pas considéré comme étant tératogène .

En cas d'infarctus du myocarde survenant pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus.

Allaitement :Il n'existe pas de données concernant le passage du ténectéplase dans le lait maternel. L'allaitement maternel doit être évité au cours des 24 premières heures suivant le traitement thrombolytique.

Fertilité :Aucune donnée clinique ou étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase (Métalyse).

En cas de surdosage, le risque d'hémorragie peut être accru. En cas de survenue d'une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé. Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.