Résumé des caractéristiques du médicament - METRONIDAZOLE

Traitement et prophylaxie des infections provoquées par des micro-organismes sensibles au métronidazole (principalement les bactéries anaérobies).

Le métronidazole est indiqué chez les adultes et les enfants pour les indications suivantes :

infections du système nerveux central (par ex. abcès cérébral, méningite) ;

infections pulmonaires et pleurales (par ex. pneumonie nécrosante, pneumonie de déglutition, abcès pulmonaire) ;

endocardite ;

infections des voies gastro-intestinales et de la région abdominale (par ex. péritonite, abcès hépatique, infections post-opératoires suite à une chirurgie colique ou rectale, maladies purulentes dans les cavités abdominales et pelviennes) ;

infections gynécologiques (par ex. endométrite, suite à une hystérectomie ou à une césarienne, fièvre puerpérale, avortement septique) ;

infections des régions oreilles-nez-gorge et dents-bouche-mâchoire (par ex. angine de Plaut-Vincent) ;

infections osseuses et articulaires (par ex. ostéomyélite) ;

gangrène gazeuse ;

septicémie avec thrombophlébite.

Dans une infection mixte aérobie et anaérobie, des antibiotiques appropriés au traitement de l'infection aérobie doivent être utilisés en plus de Metronidazole B Braun 0,5%.

Une utilisation prophylactique est toujours indiquée préalablement aux interventions présentant un risque élevé d'infections anaérobies (interventions gynécologiques et intra-abdominales).

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

En lui-même, le métronidazole est inefficace. C'est un composé stable capable de pénétrer dans les micro-organismes.

Dans des conditions anaérobies, des radicaux nitroso agissant sur l'ADN sont formés à partir du métronidazole par la pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase microbienne, avec oxydation de la ferrédoxine et de la flavodoxine. Les radicaux nitroso forment des adduits avec les paires de base de l'ADN, menant ainsi à la cassure de la molécule d'ADN, puis à la mort cellulaire.

Relation PK/PD

Le métronidazole agit en fonction de la concentration. L'efficacité du métronidazole dépend principalement du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour le micro-organisme concerné.

Concentrations critiques

Pour l'analyse du métronidazole, les séries de dilution habituelles sont appliquées. La concentration minimale inhibitrice suivante a été établie afin de distinguer les micro-organismes sensibles des micro-organismes résistants.

Les concentrations critiques de l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Version 8.0, janvier 2018) séparant les organismes sensibles (S) des organismes résistants (R) sont les suivantes :

¹ Les concentrations critiques reposent sur les valeurs seuils épidémiologiques (ECOFF), qui distinguent les isolats de type sauvage de ceux dont la sensibilité est réduite.

Liste des organismes sensibles et résistants.

°Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée mise à jour n'était disponible. Dans la littérature spécialisée, les livres de référence classiques et les recommandations thérapeutiques, la sensibilité des souches respectives est admise.

^Δ À utiliser uniquement chez les patients présentant une allergie à la pénicilline

Mécanismes de résistance au métronidazole

Les mécanismes de résistance au métronidazole ne sont encore que partiellement compris. Les souches de Bacteroides résistantes au métronidazole possèdent des gènes codant des nitroimidazoles réductases, lesquelles convertissent les nitroimidazoles en aminoimidazoles. Par conséquent, la formation des radicaux nitroso possédant un effet antibactérien efficace est inhibée.

Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et les autres dérivés nitroimidazoles (tinidazole, ornidazole, nimorazole). La prévalence de la résistance acquise de chaque espèce peut varier en fonction de la région géographique et du temps. En conséquence, pour définir le traitement adéquat des infections graves en particulier, des informations locales spécifiques concernant la résistance doivent être disponibles. En cas de doute sur l'efficacité du métronidazole en raison d'une résistance locale, les conseils d'un expert doivent être sollicités. Un diagnostic microbiologique comprenant la détermination des micro-organismes et leur sensibilité au métronidazole est nécessaire, en particulier en cas d'infections graves ou d'échec du traitement.

Absorption

Le métronidazole est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité orale est > 90 %. Par conséquent, la même dose en mg entraînera une exposition similaire (ASC) lors du passage d'une dose intraveineuse à une dose orale.

Étant donné que METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion est perfusé par voie intraveineuse, la biodisponibilité est de 100 %.

Distribution

L'injection intraveineuse de 500 mg de métronidazole induit, après une seule perfusion, un pic moyen de 18 mcg par mL à la fin d'une perfusion de 20 minutes.

Une prise répétée toutes les 8 heures induit un pic moyen identique.

Une prise toutes les 12 heures induit un pic moyen de 13 mcg par mL.

La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible ; inférieure à 10 %.

La diffusion est rapide et étendue dans : les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation

Il produit deux métabolites non conjugués qui présentent une activité antibactérienne (10 à 30 %).

Le métronidazole est métabolisé dans le foie par oxydation de la chaîne latérale et formation de glucuronide. Ses métabolites incluent un produit d'oxydation acide, un dérivé hydroxy et du glucuronide. Le principal métabolite présent dans le sérum est le métabolite hydroxylé, le principal métabolite présent dans les urines est le métabolite acide. Le métabolisme se produit principalement par l'intermédiaire des oxydases microsomales du cytochrome P450 dans le foie.

Élimination

Environ 80 % de la substance est excrétée dans les urines, dont moins de 10 % sous la forme inchangée du médicament. De faibles quantités sont excrétées par le foie. La demi-vie d'élimination est de 8 (6-10) heures.

Caractéristiques dans les groupes de patients particuliers :

Une insuffisance rénale retarde l'excrétion seulement à un degré insignifiant. La demi-vie d'élimination du métronidazole demeure inchangée en présence d'une insuffisance rénale, mais ces patients conservent les métabolites du métronidazole. La signification clinique de ce phénomène n'est pas connue à l'heure actuelle.

Un ralentissement de la clairance plasmatique et une prolongation de la demi-vie sérique (jusqu'à 30 h) sont attendus en cas de maladie hépatique sévère.

Il n'existe pas de données sur les effets indésirables issues d'études cliniques conduites sur le métronidazole et dont Baxter est le promoteur. Les effets suivants ont été rapportés avec le métronidazole. Ils sont répertoriés par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA, terme préférentiel et fréquence. Les groupes de fréquence suivants sont utilisés : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables sont les mêmes chez l'enfant que chez l'adulte.

Absolue: antécédents d'hypersensibilité aux imidazolés, au parabens ou à tout autre produit entrant dans la composition du gel;

Relative: disulfirame .

Contraception chez les hommes et les femmes

Grossesse

La sécurité d'utilisation du métronidazole au cours de la grossesse n'a pas été suffisamment démontrée. En particulier, les rapports sur l'utilisation en début de grossesse sont contradictoires. Quelques études ont indiqué un taux accru de malformations. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes du métronidazole .

Au cours du premier trimestre, METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion doit être uniquement utilisé pour traiter des infections graves menaçant le pronostic vital, si aucune autre alternative plus sûre n'est possible. Au cours des deuxième et troisième trimestres, METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion peut également être utilisé pour traiter d'autres infections si ses bénéfices escomptés sont manifestement plus importants que tout risque potentiel.

Allaitement

Étant donné que le métronidazole est excrété dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement. De même, après la fin du traitement par métronidazole, il convient d'attendre 2 à 3 jours supplémentaires avant de reprendre l'allaitement en raison de la demi-vie prolongée du métronidazole.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal indiquent uniquement une possible influence négative du métronidazole sur le système reproducteur de l'homme si des doses élevées nettement supérieures à la dose maximale recommandée pour les humains sont administrées.

Symptômes

En cas de surdosage chez l'adulte, les symptômes cliniques se limitent généralement à des nausées, des vomissements et des effets neurotoxiques, parmi lesquels une ataxie, une légère désorientation, un état confusionnel, des convulsions et une neuropathie périphérique..

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour les surdosages de métronidazole. La perfusion de métronidazole doit être interrompue. Les patients doivent bénéficier d'un traitement symptomatique.

Interactions avec d'autres médicaments

Amiodarone

Un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont été rapportés avec la co-administration de métronidazole et d'amiodarone. Il convient de surveiller l'intervalle QT sur l'ECG si l'amiodarone est utilisé en association avec le métronidazole. Il doit être conseillé aux patients traités en ambulatoire de consulter un médecin s'ils présentent des symptômes qui pourraient être évocateurs de torsades de pointes tels que des sensations vertigineuses, des palpitations ou une syncope.

Barbituriques

Le phénobarbital peut augmenter le métabolisme hépatique du métronidazole, réduisant sa demi-vie plasmatique à 3 heures.

Busulfan

Sa co-administration avec le métronidazole peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques du busulfan. Le mécanisme d'interaction n'a pas été décrit. En raison du risque de toxicité et de mortalité important associé à des taux plasmatiques élevés de busulfan, son utilisation concomitante avec le métronidazole doit être évitée.

Carbamazépine

Le métronidazole peut inhiber le métabolisme de la carbamazépine et, en conséquence, en accroître les concentrations plasmatiques.

Cimétidine

La cimétidine administrée simultanément peut réduire l'élimination du métronidazole dans des cas isolés et, par la suite, mener à des concentrations sériques accrues de métronidazole.

Contraceptifs

Certains antibiotiques peuvent, dans quelques cas exceptionnels, diminuer l'effet des pilules contraceptives en interférant avec l'hydrolyse bactérienne des conjugués stéroïdiens dans l'intestin et ainsi réduire la réabsorption de stéroïdes non conjugués. Par conséquent, les taux plasmatiques du stéroïde actif diminuent. Cette interaction inhabituelle peut survenir chez les femmes présentant une excrétion élevée de conjugués stéroïdiens par la bile. Des cas cliniques d'échec de contraceptifs oraux en association avec différents antibiotiques, par ex. l'ampicilline, l'amoxicilline, les tétracyclines et également le métronidazole, ont été décrits.

Dérivés de la coumarine

Un traitement concomitant avec le métronidazole peut potentialiser l'effet anticoagulant de ces dérivés et augmenter le risque de saignement en raison de la réduction de leur dégradation hépatique. Un ajustement de la dose de l'anticoagulant peut s'avérer nécessaire.

Ciclosporine

Au cours d'un traitement simultané par ciclosporine et métronidazole, il existe un risque d'augmentation des concentrations sériques de ciclosporine. Une surveillance fréquente de la ciclosporine et de la créatinine est nécessaire.

Disulfirame

Une administration simultanée de disulfirame peut provoquer des états de confusion voire des réactions psychotiques. L'association de ces deux agents doit être évitée.

Fluorouracile

Le métronidazole inhibe le métabolisme du fluorouracile administré simultanément. La concentration plasmatique du fluorouracile est donc accrue.

Lithium

Des précautions doivent être prises lorsque le métronidazole est administré simultanément aux sels de lithium, car une augmentation des concentrations sériques de lithium a été observée lors du traitement par métronidazole. Le traitement par le lithium doit être diminué ou interrompu avant l'administration de métronidazole. Une surveillance de la lithémie, de la créatininémie et des concentrations sanguines en électrolytes doit être effectuée chez les patients traités par le lithium pendant qu'ils reçoivent du métronidazole.

Mycophénolate mofétil

Les substances modifiant la flore gastro-intestinale (par exemple, les antibiotiques) peuvent réduire la biodisponibilité orale des acides mycophénoliques. Une surveillance clinique et biologique étroite est recommandée afin d'observer toute diminution de l'effet immunosuppresseur de l'acide mycophénolique au cours d'un traitement concomitant avec des agents anti-infectieux.

Phénytoïne

Le métronidazole inhibe le métabolisme de la phénytoïne, administrée simultanément. La concentration plasmatique de la phénytoïne est donc accrue. De plus, l'efficacité du métronidazole est réduite lorsque la phénytoïne est administrée simultanément.

Tacrolimus

Sa co-administration avec le métronidazole peut augmenter les concentrations sériques du tacrolimus. Le mécanisme proposé est basé sur l'inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus via le CYP 3A4. Les taux sanguins de tacrolimus et la fonction rénale doivent être vérifiés fréquemment et la posologie ajustée en conséquence, en particulier, à la suite de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par métronidazole chez les patients stabilisés sous tacrolimus.

Autres formes d'interactions

Alcool

La consommation de boissons alcoolisées doit être évitée au cours du traitement par métronidazole étant donné que des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses et des vomissements peuvent survenir (effet semblable au disulfirame).

Hypersensibilité / peau et annexes

Des réactions d'allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuvent survenir et mettre en jeu le pronostic vital . Dans ce cas, le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doit être mis en place.

La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aigüe généralisée ; elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de métronidazole seul ou associé.

Des cas de réactions cutanées sévères incluant syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, Pustulose Exanthématique Aigüe Généralisée (PEAG) ont été rapportés avec le métronidazole. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.

La survenue de signes ou symptômes du Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses) ou AGEP (érythème généralisé fébrile associé à des pustules) impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de métronidazole seul ou associée.

Système nerveux central

Si des symptômes évocateurs d'encéphalopathie ou de syndrome cérébelleux apparaissent, la prise en charge du patient doit être immédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit être arrêté.

Des cas d'encéphalopathie ont été rapportés lors de la surveillance de ce médicament post-commercialisation. Des cas de modifications de l'IRM associées à une encéphalopathie ont également été observés . Les lésions observées sont localisées le plus fréquemment dans le cervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le splenium du corps calleux. La plupart des cas d'encéphalopathie et de modifications de l'IRM sont réversibles à l'arrêt du traitement. D'exceptionnels cas d'évolution fatale ont été rapportés.

Surveiller l'apparition de signes évocateurs d'encéphalopathie ou en cas d'aggravation chez des malades atteints d'affection neurologique centrale.

En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction du traitement est déconseillée ou doit faire l'objet d'une appréciation du rapport bénéfice-risque en cas d'infection grave.

Système nerveux périphérique

Surveiller l'apparition de signes évocateurs de neuropathies périphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez les malades atteints d'affections neurologiques périphériques sévères, chroniques ou évolutives.

Troubles psychiatriques

Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour le patient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment en cas d'antécédents psychiatriques . Le métronidazole doit alors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques nécessaires prises immédiatement.

Lignée sanguine

En cas d'antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire.

En cas de leucopénie, l'opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l'infection.

Excipient à effet notoire

L'amidon de blé présent dans ce médicament contient du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme peu susceptible d'entraîner des problèmes en cas de maladie cœliaque.

Population pédiatrique

La prise de comprimé est contre-indiquée chez l'enfant âgé de moins de 6 ans, car elle peut entraîner une fausse route. Il existe d'autres présentations à base de métronidazole adaptées au jeune enfant.

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de métronidazole et d'alcool est déconseillée .

L'utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan est déconseillée .

L'utilisation concomitante de métronidazole et de disulfirame est déconseillée .

Interactions avec les examens paracliniques

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.

Des cas d'hépatotoxicité sévère/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l'initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue.

Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d'arrêter la prise de métronidazole.