Résumé des caractéristiques du médicament - MIRCERA

Traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte .

Mircera stimule l'érythropoïèse en interagissant avec le récepteur de l'érythropoïétine à la surface des progéniteurs médullaires. Le méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta, substance active de Mircera, est un activateur continu du récepteur de l'érythropoïétine qui montre une activité au niveau du récepteur différente de celle de l'érythropoïétine, caractérisée par une association plus lente et une dissociation plus rapide du récepteur, une activité spécifique plus faible in vitro et plus élevée in vivo ainsi qu'une demi-vie plus longue. Le poids moléculaire moyen est d'environ 60 kDa, la fraction protéique plus l'hydrate de carbone représentent environ 30 kDa.

Effets pharmacodynamiques :Principal facteur de croissance pour le développement de la lignée érythrocytaire, l'érythropoïétine est une hormone naturelle produite par le rein et libérée dans la circulation sanguine en réponse à une hypoxie. Elle interagit alors avec les progéniteurs érythroïdes afin d'accroître la production d'érythrocytes.

Efficacité et tolérance cliniques :Les données issues des études de correction chez des patients traités une fois toutes les deux semaines et une fois toutes les quatre semaines montrent que les taux de réponses de l'hémoglobine dans le groupe Mircera à la fin de la période de correction étaient élevés et comparables aux comparateurs. Le temps moyen de réponse était de 43 jours dans le groupe Mircera et de 29 jours dans le groupe comparateur avec des augmentations du taux d'hémoglobine respectivement de 0,2 g/dl/semaine et 0,3 g/dl/semaine au cours des 6 premières semaines.Quatre études randomisées et contrôlées ont été menées chez des patients dialysés traités par la darbépoétine alfa ou l'époétine à l'inclusion. Les patients ont été randomisés avec poursuite du traitement lors de l'inclusion ou substitution par Mircera afin de maintenir la stabilité du taux d'hémoglobine. A la période d'évaluation (semaines 29-36), les taux d'hémoglobine moyens et médians des patients du groupe Mircera étaient identiques à leurs valeurs à l'inclusion.Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez 4038 patients atteints d'insuffisance rénale chronique non dialysés et ayant un diabète de type II avec des taux d'hémoglobine ≤ 11 g/dl, les patients recevaient soit un traitement par darbépoétine alfa pour atteindre un taux d'hémoglobine de 13 g/dl, soit un placebo .L'objectif principal visant à démontrer une diminution du risque de mortalité toutes causes, de la morbidité cardiovasculaire, ou de l'insuffisance rénale terminale (IRT) n'a pas été atteint. L'analyse des composantes individuelles des critères d'évaluation composites a montré les HR (IC 95 %) suivants : décès 1,05 (0,92-1,21), accident vasculaire cérébral 1,92 (1,38-2,68), insuffisance cardiaque congestive 0,89 (0,74-1,08), infarctus du myocarde 0,96 (0,75-1,23), hospitalisation pour ischémie myocardique 0,84 (0,55-1,27), IRT 1,02 (0,87-1,18).Des analyses post-hoc poolées d'études cliniques réalisées avec les ASE ont été conduites chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, chez des patients diabétiques et non-diabétiques). Une tendance à l'augmentation des risques estimés de mortalité toutes causes, d'évènements cardiovasculaires et cérébrovasculaires a été observée en association à des doses cumulées d'ASE plus importantes, indépendamment du statut diabétique ou dialysé .L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production de globules rouges. Les récepteurs de l'érythropoïétine peuvent s'exprimer à la surface de diverses cellules tumorales.La survie et la progression tumorale ont été évaluées dans cinq grandes études contrôlées impliquant 2833 patients au total. Parmi ces études, quatre étaient en double aveugle contrôlées versus placebo et une étude était en ouvert. Deux de ces études ont recruté des patients traités par chimiothérapie. Le taux d'hémoglobine cible était > 13 g/dl dans deux des études, et de 12 à 14 g/dl dans les trois autres études. Dans l'étude en ouvert, il n'y a pas eu de différence sur la survie globale entre les patients traités avec l'érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les quatre études contrôlées versus placebo, le risque relatif pour la survie globale était compris entre 1,25 et 2,47 en faveur du groupe contrôle. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée, statistiquement significative par rapport au groupe contrôle chez les patients ayant une anémie associée à différents cancers fréquents et traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Le résultat sur la survie globale dans ces études n'a pas pu être expliqué de façon satisfaisante par les différences d'incidence des thromboses et autres complications liées entre les patients ayant reçu une érythropoïétine humaine recombinante et ceux du groupe contrôle.Une analyse des données-patients a également été menée sur plus de 13 900 patients atteints de cancer (traités par chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie, ou sans traitement) et participant à 53 études cliniques contrôlées impliquant plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a conduit à un hazard ratio estimé à 1,06 en faveur des contrôles (IC 95 % : 1,00-1,12 ; 53 études et 13 933 patients) et pour les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie, le hazard ratio de la survie globale était de 1,04 (IC 95 % : 0,97-1,11 ; 38 études et 10 441 patients). De la même manière, la méta-analyse a indiqué une augmentation significative du risque relatif d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer et recevant une érythropoïétine recombinante humaine . Aucun patient traité par Mircera ne faisait partie de cette analyse.Mircera n'est pas indiqué pour le traitement de patients atteints d'anémie induite par la chimiothérapie .

La pharmacocinétique du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta a été étudiée chez des volontaires sains et des patients anémiques atteints d'une IRC dialysés ou non.

Après administration sous-cutanée chez des patients atteints d'une IRC non dialysés, les concentrations maximales sériques de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta ont été observées 95 heures (valeur médiane) après administration. La biodisponibilité absolue de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta après administration sous-cutanée a été de 54 %. La demi-vie terminale d'élimination a été de 142 heures chez les patients atteints d'une IRC non dialysés.

Après administration sous-cutanée chez des patients atteints d'une IRC dialysés, les concentrations maximales sériques de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta ont été observées 72 heures (valeur médiane) après administration. La biodisponibilité absolue de méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta après administration sous-cutanée a été de 62 % et la demi-vie terminale d'élimination a été de 139 heures chez les patients atteints d'une IRC dialysés.

Après administration intraveineuse chez des patients atteints d'une IRC dialysés, la clairance systémique totale a été de 0,494 ml/h par kg. La demi-vie d'élimination après administration intraveineuse du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta est de 134 heures.

Une comparaison des concentrations sériques du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta mesurées avant et après hémodialyse chez 41 patients atteints d'une IRC a montré que l'hémodialyse n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament.

Une analyse menée chez 126 patients présentant une IRC n'a révélé aucune différence pharmacocinétique entre patients dialysés et patients non dialysés.

Dans une étude évaluant l'administration de dose unique en intraveineuse, la pharmacocinétique du méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta chez les patients insuffisants hépatiques sévères est similaire à celle chez les sujets sains .

Grossesse :Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Mircera chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement et le développement postnatal mais montrent une réduction réversible du poids fœtal liée à la classe thérapeutique . Mircera ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.

Allaitement :On ne sait pas si Mircera est excrété dans le lait maternel. Une étude animale a montré que le méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta passait dans le lait maternel. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement ou le traitement par Mircera doit prendre en compte les bénéfices de l'allaitement maternel pour l'enfant et ceux de Mircera pour la mère.

Fécondité :Aucune altération de la fécondité n'a été mise en évidence dans les études chez l'animal . Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

La marge thérapeutique de Mircera est large. La capacité individuelle de réponse doit être prise en compte lors de l'instauration du traitement. Un surdosage peut résulter en des manifestations dues à l'exagération de l'effet pharmacodynamique, par exemple une érythropoïèse excessive. Si le taux d'hémoglobine est trop élevé, le traitement par Mircera doit être interrompu temporairement . Une phlébotomie peut être effectuée en cas de nécessité clinique.