Résumé des caractéristiques du médicament - MISOLFA

- Contraception orale

- Traitement de l'acné modérée après échec de traitements topiques ou d'un traitement antibiotique oral adaptés chez les femmes optant pour un contraceptif oral.

La décision de prescrire MISOLFA doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque thromboembolique veineux (TEV), ainsi que du risque TEV associé à MISOLFA en comparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) .

MISOLFA est un contraceptif oral combiné doté d'un effet anti-androgène, contenant de l'éthinylestradiol (œstrogène) et du diénogest (progestatif).

L'effet contraceptif de MISOLFA repose sur l'interaction de divers facteurs, dont les plus importants sont l'inhibition de l'ovulation et les modifications des sécrétions vaginales. L'index de Pearl non-ajusté est 0,454 (intervalle de confiance à 95%: 0,701) et l'index de Pearl ajusté est 0,182 (intervalle de confiance à 95%: 0,358).

L'effet anti-androgène de l'association composée d'éthinylestradiol et de diénogest repose en partie sur la diminution de la concentration d'androgènes dans le sérum. Une étude multicentrique menée avec MISOLFA a démontré une amélioration notable des symptômes d'acné légère à modérément sévère et un effet favorable sur la séborrhée.

ETHINYLESTRADIOL

L'éthinylestradiol est un œstrogène synthétique puissant, actif par voie orale. Comme l'œstradiol naturel, l'éthinylestradiol exerce une action proliférative sur l'épithélium des organes génitaux féminins. Il stimule la production de mucus cervical, en réduit la viscosité et en augmente la fibrosité. L'éthinylestradiol favorise la croissance des canaux lactifères et inhibe la lactation. Il stimule également la rétention de liquide extracellulaire. L'éthinylestradiol influence les paramètres lipidiques et le métabolisme glucidique, l'hémostase, le système rénine-angiotensine-aldostérone et les protéines de liaison sériques.

DIÉNOGEST

Le diénogest est un dérivé de la 19-nortestostérone qui possède une affinité in vitro 10 à 30 fois plus faible pour les récepteurs de la progestérone que les autres progestatifs synthétiques. Les données in vivo recueillies chez l'animal ont montré un puissant effet gestagène ainsi qu'un effet anti-androgène. Le diénogest ne possède pas d'effet androgène, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significatif in vivo.

La dose nécessaire pour inhiber l'ovulation avec le diénogest en monothérapie s'est avérée être de 1 mg/jour.

ETHINYLESTRADIOL

Absorption

Après ingestion, l'éthinylestradiol est rapidement et totalement absorbé. Des concentrations sériques maximales d'environ 67 pg/ml sont atteintes environ 1,5 à 4 heures après l'administration de MISOLFA comprimé pelliculé. Au cours de l'absorption et de l'effet de premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est largement métabolisé, ce qui donne lieu à une biodisponibilité orale moyenne de 44 % environ.

Distribution

L'éthinylestradiol se lie fortement, mais de manière non spécifique, à l'albumine sérique (environ 98 %) et induit une augmentation des taux sériques de la globuline fixant les hormones sexuelles (SHBG). Le volume de distribution absolu de l'éthinylestradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol est métabolisé par conjugaison présystémique dans la muqueuse de l'intestin grêle et dans le foie. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique; ce processus s'accompagne de la formation de différents métabolites hydroxylés et méthylés, qui se retrouvent dans le sérum sous la forme de métabolites libres et de dérivés glucuronoconjugués et sulfoconjugués. L'éthinylestradiol fait l'objet d'une circulation entérohépatique.

Élimination

Les concentrations sériques d'éthinylestradiol diminuent en deux phases, caractérisées par des demi-vies respectives de l'ordre d'environ 1 heure et de 10-20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Ses métabolites sont éliminés dans les urines et dans la bile selon un rapport 4:6.

DIENOGEST

Absorption

Le diénogest est rapidement et quasi complètement absorbé après administration orale. Environ 2,5 heures après l'ingestion d'un comprimé pelliculé unique de MISOLFA, des concentrations sériques maximales de 51 ng/ml sont atteintes. En association avec l'éthinylestradiol, sa biodisponibilité absolue s'est avérée être d'environ 96 %.

Distribution

Le diénogest se lie à l'albumine sérique mais ne se lie ni à la SHBG, ni à la transcortine (CBG). Environ 10 % de la concentration sérique totale de substance active se retrouvent sous la forme de stéroïde non lié, et 90 % sont liés de manière non spécifique à l'albumine. Le volume apparent de distribution du diénogest varie entre 37 et 45 litres.

Biotransformation

Le diénogest est principalement métabolisé par hydroxylation et par conjugaison, pour produire des métabolites largement inactifs d'un point de vue endocrinien. Ces métabolites sont très rapidement éliminés du plasma. Ainsi, excepté le diénogest sous forme inchangée, aucune quantité significative de ses métabolites ne peut être détectée dans le plasma humain. Après une dose unique, la clairance totale (Cl/F) est de 3,6 l/h.

Élimination

Les concentrations sériques de diénogest chutent, avec une demi-vie d'environ 9 heures. Seules des quantités négligeables de diénogest sont excrétées par voie rénale sous forme inchangée. Après administration d'une dose de 0,1 mg par kg de poids corporel, le rapport excrétion rénale/fécale est de 3:2. Environ 86 % de la dose administrée est éliminée dans les 6 jours, la principale fraction (42 %) étant excrétée dans les 24 heures, principalement dans les urines.

Etat d'équilibre

La pharmacocinétique du diénogest n'est pas influencée par les taux de SHBG. En cas d'utilisation quotidienne, la concentration sérique de diénogest augmente d'un facteur 1,5 environ et l'état d'équilibre est atteint après 4 jours de traitement.

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les conditions suivantes:

- présence ou antécédents de pancréatite, si elle est associée à une hypertriglycéridémie sévère

- présence ou antécédents de pathologie hépatique, tant que la fonction hépatique ne s'est pas normalisée (incluant le syndrome de Dubin-Johnson et le syndrome de Rotor)

- présence ou antécédents de tumeurs hépatiques

- présence avérée ou suspicion de tumeur maligne hormono-dépendante (p. ex. tumeur du sein ou de l'endomètre)

- saignement vaginal inexpliqué

- aménorrhée inexpliquée

- Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)

Thromboembolie veineuse – présence de TEV (en cas de traitement par anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboembolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

Chirurgie majeure avec immobilisation prolongée

Risque élevé de thromboembolie veineuse dû à la présence de facteurs de risque multiples

- Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEA)

Thromboembolie artérielle – présence ou antécédents de thromboembolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine)

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboembolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie et une présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulant lupique)

Antécédents de migraine avec symptômes neurologiques focaux

Risque élevé de thromboembolie artérielle dû à la présence de facteurs de risque multiples ou à la présence d'un facteur de risque sévère tel que:

§ diabète sucré s'accompagnant de symptômes vasculaires

§ hypertension sévère

§ dyslipoprotéinémie sévère

L'utilisation concomitante de MISOLFA et d'autres médicaments contenant de l'ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir est contre-indiquée .

Grossesse

MISOLFA est contre-indiqué pendant la grossesse.

La présence d'une grossesse doit être exclue avant que la femme ne commence à prendre ce médicament. Si une grossesse survient pendant la prise de MISOLFA, le médicament doit être arrêté immédiatement.

Le risque accru de TEV durant la période du post-partum doit être pris en compte lors de la réinstauration du traitement par MISOLFA .

Selon de nombreuses études épidémiologiques, les enfants de femmes ayant pris des contraceptifs oraux combinés avant la grossesse ne sont pas davantage exposés à un risque de malformations ; la plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes en cas de prise accidentelle de contraceptif oraux combinés dans les premiers stades de la grossesse. De telles études n'ont pas été menées avec MISOLFA.

Les données disponibles concernant l'utilisation de MISOLFA durant la grossesse sont trop limitées pour pouvoir formuler des conclusions concernant les effets négatifs de MISOLFA sur la grossesse, la santé du fœtus ou celle du nouveau-né. Il n'existe à ce jour aucune donnée pertinente de nature épidémiologique.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence des effets délétères pendant la grossesse et l'allaitement . Sur la base des résultats obtenus dans les études effectuées chez l'animal, on ne peut exclure l'existence d'un effet hormonal indésirable des substances actives. Toutefois, l'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinés durant la grossesse n'a pas mis en évidence d'effets indésirables chez l'homme.

Allaitement

MISOLFA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement car la production de lait peut être réduite et de petites quantités de substances actives peuvent être excrétées dans le lait maternel. Si possible, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées jusqu'à ce que la mère allaitante ait complètement sevré son enfant.

Les symptômes d'un surdosage de contraceptifs oraux combinés chez les adultes et les enfants comprennent les manifestations suivantes: nausées, vomissements, sensibilité mammaire, stupeur, douleur abdominale, somnolence/fatigue; chez les femmes et les jeunes filles, des saignements vaginaux peuvent survenir. Il n'existe aucun antidote spécifique. Le traitement est symptomatique.

Remarque: les informations de prescription des produits concomitants doivent être consultées pour connaître les interactions éventuelles.

Influence d'autres médicaments sur MISOLFA

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments qui induisent les enzymes microsomales. Cela peut entraîner une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et provoquer une hémorragie de privation et/ou l'échec du contraceptif.

Prise en charge

L'induction enzymatique peut déjà s'observer après quelques jours de traitement. Elle est généralement à son maximum au bout de quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut se poursuivre pendant environ 4 semaines.

Traitement de courte durée

Les femmes sous traitement par inducteurs enzymatiques doivent temporairement utiliser une méthode barrière ou une autre méthode contraceptive en plus du COC. La méthode barrière doit s'utiliser pendant toute la durée du traitement concomitant ainsi que pendant les 28 jours qui suivent l'arrêt de celui-ci.

Si le traitement se poursuit après que la patiente arrive à la fin de sa plaquette de COC, elle devra commencer la plaquette suivante directement après la précédente sans respecter la semaine habituelle sans comprimés.

Traitement de longue durée

Pour les femmes sous traitement chronique par des substances actives ayant un effet inducteur sur les enzymes hépatiques, une autre méthode contraceptive fiable, non hormonale, est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COC (diminution de l'efficacité des COC par induction enzymatique), par exemple :

Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine et médicaments contre le VIH ritonavir, névirapine et éfavirenz et éventuellement aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produits contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum).

Substances dont les effets sur la clairance des COC sont variables:

Lors de leur administration concomitante avec un COC, beaucoup d'associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH et d'inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques, y compris les associations avec inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d'œstrogènes ou de progestogènes. L'effet final de ces modifications peut parfois revêtir une importance clinique.

En conséquence, les informations de prescription des médicaments contre le VIH ou le VHC pris simultanément doivent être consultées pour connaître les interactions éventuelles et les recommandations. En cas de doute, une méthode de contraception barrière supplémentaire doit être utilisée par les femmes sous traitement par inhibiteurs de protéases ou inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques):

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques n'est pas connue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques des œstrogènes ou des progestogènes ou des deux.

Il a été montré que des doses d'étoricoxib allant de 60 à 120 mg/jour peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol d'un facteur 1,4 à 1,6, respectivement, lorsqu'elles sont administrées en même temps qu'un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d'éthinylestradiol.

Effets de MISOLFA sur d'autres médicaments

Les contraceptifs oraux combinés peuvent affecter le métabolisme de certaines autres substances actives. Ainsi, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent augmenter (p. ex. ciclosporine) ou diminuer (p. ex. lamotrigine).

Des données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du cytochrome CYP1A2, conduisant à une augmentation légère (p. ex. théophylline) ou modérée (p. ex. tizanidine) de leurs concentrations plasmatiques.

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'ombitasvir/du paritaprévir/du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque d'élévation des ALAT . C'est pourquoi les utilisatrices de MISOLFA doivent adopter un autre mode de contraception (par ex. un contraceptif contenant uniquement un progestatif ou une méthode non hormonale) avant de commencer ce traitement combiné. MISOLFA peut être repris 2 semaines après l'arrêt de ce traitement combiné.

Analyses de laboratoire

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains tests de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale ou rénale ; les concentrations plasmatiques de protéines (de transport), comme la transcortine et les fractions de lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de coagulation et fibrinolyse. Les modifications restent généralement comprises dans les valeurs normales du laboratoire.