Résumé des caractéristiques du médicament - MITOMYCINE

La mitomycine est utilisée dans le traitement palliatif des tumeurs.

La mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans le cadre d'une monochimiothérapie ou d'une polychimiothérapie cytostatique dans les cas suivants :

carcinome gastrique métastatique avancé

carcinome du sein avancé et/ou métastatique

Par ailleurs, la mitomycine est administrée par voie intraveineuse dans le cadre d'une polychimiothérapie, dans les cas suivants :

carcinome bronchique non à petites cellules

carcinome pancréatique avancé

Administration intravésicale pour la prévention des récidives dans le cancer superficiel de la vessie après une résection transurétrale.

La mitomycine est un antibiotique à effet cytostatique appartenant à la famille des agents alkylants.

La mitomycine est un antibiotique isolé à partir d'une souche de Streptomyces caespitosus, qui est doté d'un effet antinéoplasique. Elle est disponible sous forme inactive. L'activation en agent alkylant trifonctionnel est rapide, soit à pH physiologique en présence de NADPH dans le sérum, soit en intracellulaire dans pratiquement toutes les cellules de l'organisme, à l'exception du cerveau, la mitomycine ne franchissant pas la barrière hémato-encéphalique. Les 3 radicaux alkylants dérivent tous d'un groupe quinone, aziridine et uréthane. Le mécanisme d'action repose principalement sur l'alkylation de l'ADN (et de l'ARN dans une moindre mesure) ayant pour conséquence l'inhibition de la synthèse de l'ADN. Le degré d'endommagement de l'ADN est corrélé à l'effet clinique et est plus faible dans les cellules résistantes que dans les cellules sensibles. Comme avec les autres agents alkylants, les cellules en cours de prolifération sont endommagées dans une plus grande mesure que celles qui se trouvent en phase de repos (GO) du cycle cellulaire. En outre, des radicaux libres de peroxyde sont libérés, en particulier en cas d'administration de fortes doses, ce qui entraîne des cassures au niveau des brins d'ADN. La libération de radicaux libres de peroxyde est liée aux effets indésirables spécifiques aux différents organes.

Après administration intraveineuse de 10 à 20 mg/m² de mitomycine, des concentrations plasmatiques maximales de 0,4 à 3,2 µg/ml ont été mesurées. La demi-vie biologique est courte et est comprise entre 40 et 50 minutes. La diminution de la concentration plasmatique est bi-exponentielle, avec une phase initiale rapide de 45 minutes, suivie d'une phase plus lente.

Après environ 3 heures, les concentrations plasmatiques sont généralement inférieures au seuil de détection. La mitomycine étant essentiellement métabolisée et éliminée par le foie, des concentrations élevées ont été retrouvées dans la vésicule biliaire. L'excrétion rénale ne joue qu'un rôle mineur dans l'élimination de la mitomycine.

Durant le traitement intravésical, le taux d'absorption de la mitomycine n'est pas significatif. Néanmoins, un effet systémique ne peut pas être totalement exclu.

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont classés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences ci-dessous sont définies de la manière suivante :

Très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)

Effets indésirables éventuels sous traitement systémique

Les effets indésirables les plus fréquents de la mitomycine administrée par voie systémique sont des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements ainsi qu'une myélosuppression accompagnée d'une leucopénie et d'une thrombopénie (prédominante). Cette myélosuppression survient chez jusqu'à 65 % des patients.

Jusqu'à 10 % des patients peuvent s'attendre à une toxicité organique sévère sous forme de pneumopathie interstitielle ou de néphrotoxicité.

La mitomycine est potentiellement hépatotoxique.

Effets indésirables éventuels sous traitement intravésical

Allaitement

Traitement systémique

Une pancytopénie ou une leucopénie/thrombopénie isolée, une diathèse hémorragique et des infections aiguës constituent des contre-indications absolues.

Des troubles ventilatoires pulmonaires restrictifs ou obstructifs de la ventilation pulmonaire, une atteinte de la fonction rénale, de la fonction hépatique, et/ou un mauvais état général de santé constituent des contre-indications relatives. Un lien temporel avec une radiothérapie ou un traitement par un autre cytostatique peut constituer une autre contre-indication.

Traitement intravésical

Une perforation de la paroi vésicale constitue une contre-indication absolue.

Une cystite est une contre-indication relative.

Grossesse

Il n'y a aucune donnée sur l'utilisation de la mitomycine chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité sur les fonctions de reproduction . La mitomycine a un effet mutagène, tératogène et cancérigène et peut par conséquent nuire au développement de l'embryon. La mitomycine ne doit pas être administrée pendant la grossesse. En cas d'indication vitale pour le traitement d'une patiente enceinte, une consultation médicale doit être effectuée au regard des risques d'effets nocifs du traitement sur l'enfant à naître.

Les données suggèrent que la mitomycine est excrétée dans le lait maternel. En raison des effets mutagènes, tératogènes et cancérigènes, la mitomycine ne doit pas être administrée pendant l'allaitement. Les femmes qui allaitent leur enfant doivent interrompre l'allaitement avant de débuter le traitement par la mitomycine.

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception ou bien s'abstenir de tout rapport sexuel, pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de la chimiothérapie.

La mitomycine a des effets mutagènes. Par conséquent, il est conseillé aux hommes qui sont traités par la mitomycine de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin de celui-ci et doivent se voir conseiller de se renseigner sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement, en raison de la possibilité de stérilité irréversible engendrée par le traitement par la mitomycine

En cas de surdosage, on doit s'attendre à une myélotoxicité sévère ou même à une myélophtisie, dont l'effet clinique complet ne se manifeste généralement qu'après 2 semaines.

Cela peut prendre 4 semaines pour que le nadir des leucocytes ne soit atteint. Une surveillance hématologique attentive et prolongée doit être mise en place en cas de suspicion de surdosage.

Étant donné qu'il n'existe aucun antidote efficace pour un surdosage de la mitomycine, une prudence particulière s'impose lors de chaque administration de ce médicament.

Des interactions avec d'autres modalités de traitement toxiques pour la moelle osseuse (en particulier les autres médicaments cytotoxiques, la radiothérapie) sont possibles.

L'association avec les vinca-alcaloïdes ou la bléomycine peut augmenter la toxicité pulmonaire.

Un risque accru de syndrome hémolytique-urémique a été rapporté chez les patients recevant une administration concomitante de mitomycine et de fluorouracile ou de tamoxifène.

Dans les expériences réalisées chez l'animal, le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B₆) a entraîné une diminution de l'effet de la mitomycine.

L'administration de vaccins vivants est contre-indiquée pendant le traitement par la mitomycine .

La cardiotoxicité de l'adriamycine (doxorubicine) peut être majorée par la mitomycine.

En raison des effets toxiques de la mitomycine sur la moelle osseuse, les autres modalités de traitement myélotoxiques (en particulier, les autres cytostatiques, la radiothérapie) doivent être administrées avec une prudence toute particulière de manière à minimiser le risque de myélosuppression additive.

L'injection par voie intraveineuse doit être strictement respectée. L'injection paravasculaire du médicament entraîne une nécrose étendue au niveau de la zone concernée. Pour éviter une nécrose, il convient de respecter les recommandations ci-après :

Le produit doit toujours être injecté dans l'une des grosses veines du bras.

Le produit ne doit pas être injecté directement dans la veine, mais plutôt dans la tubulure d'un système de perfusion au débit bien contrôlé.

Avant de retirer la canule après administration veineuse centrale, rincer celle-ci pendant quelques minutes à l'aide de la solution de perfusion, afin d'éliminer la mitomycine résiduelle.

En cas d'extravasation, il est recommandé d'infiltrer immédiatement dans la zone infiltration avec une solution à 8,4 % de bicarbonate de sodium, suivie d'une injection de 4 mg de dexaméthasone. Une injection systémique de 200 mg de vitamine B6 peut être utile pour promouvoir la régénération des tissus qui endommagés.

Le traitement au long cours peut conduire à une toxicité cumulée au niveau de la moelle osseuse. La myélosuppression peut ne se manifester que tardivement, et atteindre son intensité maximum après 4 à 6 semaines de traitement, avec un effet cumulé après une utilisation prolongée, nécessitant fréquemment un ajustement au cas par cas de la posologie.

La mitomycine doit être administrée avec prudence et sous étroite surveillance de l'état du patient chez les personnes âgées, car celles-ci présentent souvent une diminution des fonctions physiologiques et une myélosuppression potentiellement persistante.

Il convient d'être particulièrement attentif à la possibilité d'apparition ou d'aggravation de maladies infectieuses et d'hémorragies.

La mitomycine est une substance mutagène et potentiellement cancérigène chez l'homme. Tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité.

En cas de symptômes pulmonaires, qui ne peuvent pas être attribués à la pathologie sous-jacente, le traitement doit être immédiatement arrêté. La toxicité pulmonaire peut être bien traitée avec des stéroïdes.

Le traitement doit être également immédiatement interrompu en cas de symptômes d'hémolyse ou de signes évocateurs d'un dysfonctionnement rénal (néphrotoxicité).

Aux doses de mitomycine supérieures à 30 mg/m² de surface corporelle, une anémie hémolytique microangiopathique a été observée. Une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée.

Des données tirées d'études récentes suggèrent qu'un essai thérapeutique utilisant la protéine A du staphylocoque, visant à éliminer les complexes immuns qui semblent jouer un rôle dans l'apparition des symptômes, pourrait être approprié.

La survenue d'une leucémie aiguë (dans certains cas, consécutive à une phase préleucémique) et d'un syndrome myélodysplasique a été rapportée chez les patients traités de façon concomitante par d'autres agents anticancéreux.

L'immunisation avec des vaccins à virus vivants (par ex., le vaccin contre la fièvre jaune) augmente le risque d'infection et d'autres effets indésirables tels que la vaccine nécrotique et la vaccine généralisée, chez les patients qui présentent une immunocompétence réduite, notamment pendant le traitement par la mitomycine. L'administration de vaccins à virus vivants est par conséquent contre-indiquée pendant le traitement. Il est conseillé d'utiliser les vaccins à virus vivants avec prudence après l'arrêt de la chimiothérapie, et d'attendre au moins 3 mois après la dernière dose de chimiothérapie pour administrer le vaccin .

Examens de contrôle et mesures de sécurité recommandés en cas d'administration intraveineuse :

Avant le début du traitement

Hémogramme complet.

Évaluation de la fonction pulmonaire si l'on soupçonne un dysfonctionnement pulmonaire préexistant.

Évaluation de la fonction rénale visant à écarter la possibilité d'une insuffisance rénale.

Évaluation de la fonction hépatique visant à écarter la possibilité d'une insuffisance hépatique.

Pendant le traitement

Contrôles réguliers des paramètres hématologiques.

Surveillance attentive de la fonction rénale.