Résumé des caractéristiques du médicament - MIVACRON

Le mivacurium est un curarisant non dépolarisant très sélectif, de courte durée d'action et ayant une activité rapidement réversible.

Le mivacurium est indiqué comme adjuvant de l'anesthésie générale pour relâcher les muscles striés, faciliter l'intubation trachéale et la ventilation artificielle chez l'adulte, l'enfant et le nourrisson âgé de 2 mois et plus.

Le mivacurium est un agent curarisant de courte durée d'action, d'environ 15 minutes, exerçant ses effets pharmacologiques par blocage non dépolarisant de la jonction neuromusculaire.

Le profil de réversion du mivacurium est très rapide et il ne s'accumule pas après administration répétée de doses d'entretien en l'absence de déficit en cholinestérases (pseucholinestérases) plasmatiques.

Après injection IV d'une dose curarisante, l'action du mivacurium est brève. La durée du bloc neuromusculaire induit est principalement dépendante de l'hydrolyse du produit par les pseudocholinestérases plasmatiques et secondairement par les estérases hépatiques. L'élimination des produits d'hydrolyse se fait principalement par voie biliaire et rénale.

Chez le sujet sain, le volume de distribution est faible et varie entre 0,065 et 0,15 l/kg. La clairance plasmatique totale est d'environ 40 à 70 ml/min/kg et la demi-vie d'élimination est d'environ 2 minutes.

Chez l'insuffisant hépatique terminal, la clairance plasmatique moyenne est plus faible (33,3 ml/min/kg) et la demi-vie d'élimination allongée (4,35 minutes) du fait de la diminution de l'activité des pseudocholinestérases plasmatiques mais il n'y a pas de variation du volume de distribution.

Chez l'insuffisant rénal terminal, la clairance plasmatique totale (76,6 ml/min/kg), le volume de distribution (0,15 l/kg) et la demi-vie d'élimination (1,8 min) ne sont pas significativement différents des paramètres retrouvés chez l'adulte sain.

Chez le sujet âgé, la clairance plasmatique (47 ml/min/kg), le volume de distribution (0,07 l/kg) et la demi-vie d'élimination (1,7 min) ne sont pas significativement différents de ceux du sujet sain.

Chez le nourrisson de 2 à 6 mois et l'enfant de 7 mois à 12 ans, les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux obtenus chez l'adulte jeune.

La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Affections du système immunitaire

Très rare : réaction anaphylactique.

Très rarement des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques sévères telles que choc ou arrêt cardiaque ont été rapportées chez des patients ayant reçu MIVACRON en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Des précautions doivent toujours être prises pour pallier à la survenue éventuelle de ces réactions.

Il convient de prendre des précautions particulières dans les cas d'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curares, une réactivité allergique croisée pouvant se produire avec ces agents .

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie transitoire†.

Affections vasculaires

Très fréquent : rougeur cutanée†.

Peu fréquent : hypotension†.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme†.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : érythème^†, urticaire†.

†Les myorelaxants peuvent induire une libération d'histamine, à la fois au niveau local et systémique.

Des effets indésirables liés à la libération d'histamine (rougeurs cutanées, érythème, urticaire, hypotension, tachycardie transitoire et bronchospasme) ont été rapportés.

Ces effets indésirables liés à la dose sont plus fréquents pour des doses initiales supérieures ou égales à 0,2 mg/kg administrées rapidement.

L'administration lente en 30 à 60 secondes ou en dose fractionnée sur la même durée permet d'éviter ou de diminuer ces effets indésirables.

Des cas de curarisation prolongée jusqu'à 12 heures ont été rapportés .

Le profil de sécurité chez l'enfant est similaire à celui observé chez l'adulte.

Hypersensibilité au mivacurium.

Patients ayant des antécédents de curarisation prolongée avec un curare métabolisé par les cholinestérases plasmatiques, ou ayant un déficit homozygote connu en cholinestérases plasmatiques.

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE dans le cas suivant :

Association avec la toxine botulique.

Grossesse

Premier trimestre:

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier n'est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi de grossesses exposées au mivacurium est insuffisant pour exclure tout risque.

En conséquence, l'utilisation du mivacurium ne doit être envisagée au cours de la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.

Fin de grossesse:

La fin de grossesse doit être considérée, d'un point de vue anesthésique, comme un «estomac plein» exposant au syndrome de Mendelson (pneumopathie acide par inhalation du suc gastrique).

Dans ces conditions, l'intubation doit être rapide et il importe de privilégier un curare à délai d'action bref (inférieur à 1 minute).

Le relais peut ensuite être pris par un curare à action plus lente.

Le passage transplacentaire des curares est faible et le risque de curarisation néonatal est exceptionnel.

Le taux de cholinestérases plasmatiques diminue pendant la grossesse. Le mivacurium a été utilisé pour maintenir le bloc neuromusculaire pendant la césarienne, mais en raison de la diminution du taux de cholinestérases plasmatiques, un ajustement du débit de perfusion s'est avéré nécessaire.

Une nouvelle réduction du débit de perfusion peut également s'avérer nécessaire au cours de la césarienne chez les patientes prétraitées avec le sulfate de magnésium en raison des effets de potentialisation du magnésium.

Allaitement

En l'absence de donnée, en cas d'administration de curare, l'allaitement doit être suspendu.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée sur la fécondité.

Signes et symptômes

Paralysie musculaire prolongée et ses conséquences sont les principaux signes de surdosage.

Effets indésirables d'ordre hémodynamique: hypotension artérielle.

Conduite à tenir

Il n'existe pas d'antidote du mivacurium.

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire artificielle jusqu'à l'obtention d'une respiration spontanée adéquate. La sédation totale est nécessaire puisque la vigilance n'est pas modifiée par le mivacurium.

La récupération peut être accélérée par l'administration d'anticholinestérasiques associés à l'atropine, dès l'observation des premiers signes de récupération spontanée.

Une assistance cardio-vasculaire peut être éventuellement nécessaire avec utilisation de solutions de remplissage et de médicaments vasoconstricteurs.

Certaines substances peuvent modifier l'intensité et/ou la durée de l'effet des curares non dépolarisants.

L'association de MIVACRON avec d'autres curares non dépolarisants peut entraîner un bloc neuromusculaire plus important que celui attendu lors de l'administration d'une dose totale équipotente de mivacurium. L'effet synergique est variable selon le ou les curares associés (voir ci-dessus).

L'administration de suxaméthonium, destinée à prolonger les effets des curares non dépolarisants, peut provoquer un bloc complexe, impossible à antagoniser par les anticholinestérasiques.

Le mivacurium a été administré en toute sécurité après intubation trachéale facilitée par le suxaméthonium.

La preuve de réversibilité spontanée au suxaméthonium doit être observée avant l'administration de mivacurium.

Les médicaments susceptibles de potentialiser l'action des curares non dépolarisants sont :

les anesthésiques volatils tels que isoflurane, desflurane, sévoflurane ou halothane,

la kétamine,

les anesthésiques locaux,

les antibiotiques (dont les aminosides, les polymyxines, les tétracyclines, les lincosanides),

les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine),

les diurétiques (dont le furosémide et probablement les thiazidiques, le mannitol et l'acétazolamide),

les sels de magnésium et de lithium,

les ganglioplégiques,

le dantrolène.

Les médicaments susceptibles de diminuer l'activité des cholinestérases plasmatiques peuvent également prolonger la durée d'action du mivacurium. Ces médicaments incluent : les antimitotiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, l'iodure d'écothiopate, le pancuronium, les organophosphates, les anti-cholinestérasiques, certaines hormones, le bambutérol et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine.

Rarement, certaines substances peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi une augmentation de la sensibilité au mivacurium.

Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêta-bloquants (propranolol, oxprénolol), des anti-arythmiques (quinidine), des médicaments utilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), la chlorpromazine, les corticostéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

En principe, un monitoring maintenu jusqu'à complète décurarisation permet de pallier toute interaction. Toutefois, une recurarisation non prévue pourrait survenir, dans le cas d'une couverture antibiotique post-opératoire avec un aminoside, par exemple.

Mises en garde spéciales

Le mivacurium ne doit être administré que par des anesthésistes ou des praticiens familiarisés avec l'utilisation et l'action des curares, ou sous leur contrôle. Du matériel d'intubation trachéale, d'assistance respiratoire et d'oxygénation artérielle adéquat doit être disponible.

Le mivacurium doit être utilisé sous contrôle du niveau de curarisation (aussi bien chez les nourrissons que chez les enfants et les adultes).

L'utilisation chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 2 mois n'est pas recommandée en raison de données limitées .

Précautions d'emploi

Des réactions anaphylactiques aux curares en général ont été décrites (parfois sévères, telles que : choc, arrêt cardiaque). Bien que ces phénomènes ne se produisent que très rarement avec le mivacurium, des précautions doivent toujours être prises pour pallier la survenue éventuelle de ces réactions.

Il convient de prendre des précautions particulières dans les cas d'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux curares, car un taux élevé de réactions allergiques croisées (supérieur à 50 %) entre les curares a été rapporté.

Antagonisme du bloc neuromusculaire :

Comme les doses nécessaires à l'obtention d'un niveau donné de curarisation sont très variables d'un patient à l'autre, l'utilisation d'un stimulateur périphérique de nerf est fortement recommandée, avant et jusqu'à complète réversibilité du bloc neuromusculaire, pour éviter au mieux le risque de surdosage ou l'inconvénient d'un nouveau sous-dosage.

Comme avec tous les curares, une récupération spontanée doit être observée avant l'administration d'anticholinestérasiques (néostigmine).

En cas d'apnée prolongée, il faut maintenir la ventilation assistée jusqu'à réapparition spontanée d'une respiration et d'une activité musculaire efficace.

Le mivacurium est hydrolysé par les pseudocholinestérases ou butyrylcholinestérases et le seul anti-cholinestérasique injectable d'action rapide disponible en France est la néostigmine qui est un inhibiteur partiel des pseudocholinestérases.

Dans tous les cas, un monitorage précis de la curarisation et donc de la décurarisation est indispensable ainsi que le maintien d'une ventilation assistée jusqu'à réapparition spontanée d'une respiration et d'une activité musculaire efficace.

Le mivacurium doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de myasthénie ou d'autres maladies neuromusculaires et chez les patients cachexiques, en raison de la possibilité d'augmentation de la sensibilité aux curares. Le mivacurium doit également être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents familiaux de curarisation prolongée avec un curare métabolisé par les cholinestérases plasmatiques.

Le mivacurium doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des anomalies acido-basiques sévères ou anomalies électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie) qui peuvent augmenter ou réduire la sensibilité au mivacurium.

Chez les patients ayant une diminution de l'activité des cholinestérases plasmatiques, il est possible d'observer une prolongation et une intensification du bloc neuromusculaire dans les états suivants ou conditions biologiques ou cliniques pathologiques suivantes :

en cas de modification physiologique comme la grossesse ou la période puerpérale ,

en cas de tétanos sévère généralisé, de tuberculose ou d'autres infections sévères ou chroniques,

lors de maladie chronique débilitante, de tumeurs malignes, d'anémie chronique ou de malnutrition,

en cas de myxœdème ou de collagénose,

en cas de pathologie cardiaque décompensée,

en cas d'ulcère gastrique,

chez les brûlés (voir ci-dessous),

en cas d'insuffisance hépatique au stade terminal ,

en cas d'insuffisance rénale aiguë, chronique ou au stade terminal ,

en cas de cause iatrogène : après un échange plasmatique, une plasmaphérèse, une circulation extracorporelle, ou après l'administration concomitante d'autres médicaments .

En effet, le mivacurium est métabolisé par les cholinestérases plasmatiques (pseudocholinestérases), .

Chez les patients porteurs d'une anomalie génétique des cholinestérases plasmatiques :

Comme avec la succinylcholine, les patients homozygotes ayant un déficit en cholinestérase plasmatique (1/2500 patients environ) sont extrêmement sensibles aux effets curarisants de MIVACRON .

Chez 3 patients homozygotes adultes, une faible dose de mivacurium de 0,03 mg/kg (correspondant approximativement à DE_10-20 chez les patients non porteurs d'anomalie génétique des cholinestérases plasmatiques) a conduit à un bloc neuromusculaire complet de 26 à 128 min.

La décurarisation complète spontanée peut ne survenir qu'au bout de 12 heures.

Chez les patients hétérozygotes ayant un déficit en cholinestérases plasmatiques, la durée de curarisation cliniquement efficace induite par une dose de mivacurium de 0,15 mg/kg est plus longue d'environ 10 minutes que chez les patients ayant une activité des cholinestérases plasmatiques normales.

Le bloc neuromusculaire chez ces patients a été antagonisé avec des doses conventionnelles de néostigmine dès le démarrage de la récupération spontanée.

On peut observer au cours de l'administration de mivacurium une libération d'histamine. Le mivacurium doit être utilisé avec précaution chez les sujets atopiques ou sensibles aux effets de l'histamine comme par exemple chez l'asthmatique. Dans ce cas, l'administration se fait en plus de 60 secondes.

Chez les sujets sensibles à une diminution de pression artérielle (par exemple hypovolémiques), le mivacurium doit être administré lentement en 60 secondes.

Chez l'adulte, des doses supérieures ou égales à 0,2 mg/kg (supérieures ou égales à 3 x DE₉₅) ont été associées à des libérations d'histamine quand elles sont administrées par injection de bolus rapides. La libération d'histamine semble liée à la fois à la dose et à la vitesse d'administration. Une administration plus lente d'une dose de 0,2 mg/kg ou d'une dose de 0,25 mg/kg fractionnée diminue les effets cardio-vasculaires .

Au cours des études cliniques, la tolérance cardiovasculaire n'a pas été remise en cause chez les enfants ayant reçu une dose de 0,2 mg/kg par injection en bolus rapide.

Aux doses recommandées, le mivacurium n'a pas d'effet significatif sur le système vagal ni d'effet ganglioplégique. Il n'a donc pas d'effet clinique significatif sur le rythme cardiaque et ne devrait pas antagoniser la bradycardie induite par la plupart des anesthésiques ou par la stimulation vagale au cours de l'acte chirurgical.

Chez les patients insuffisants hépatiques graves et chez les patients traités par certains médicaments la sensibilité au bloc neuromusculaire induit par le mivacurium est augmentée.

Chez les brûlés, une résistance aux curares non dépolarisants peut apparaître et des doses plus importantes peuvent être nécessaires. Cependant, ces patients peuvent également avoir une activité cholinestérase plasmatique réduite, qui nécessite une diminution des doses.

En conséquence, il convient d'administrer à ces patients une dose test initiale de 0,015 à 0,020 mg/kg de mivacurium qui sera suivie d'une dose adaptée en fonction des données du monitorage du bloc avec un stimulateur de nerf périphérique.

Des essais réalisés chez des porcs sensibles à l'hyperthermie maligne rapportent que le mivacurium ne déclenche pas ce syndrome. Le mivacurium n'a pas été étudié chez des patients susceptibles d'hyperthermie maligne.

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation au long cours de mivacurium chez des patients sous ventilation assistée en Unité de Soins Intensifs.