Résumé des caractéristiques du médicament - MODITEN ACTION PROLONGEE

Traitement au long cours des états psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques: délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

PHENOTHIAZINE DE STRUCTURE PIPERAZINIQUE

Les neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques auxquelles sont imputés:

l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,

les effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).

Dans le cas de la fluphénazine, ces propriétés antidopaminergiques sont importantes: l'activité antipsychotique et les effets extrapyramidaux sont marqués.

La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation), adrénolytiques et anticholinergiques très modérées.

Après injection intramusculaire, l'oenanthate de fluphénazine, molécule très lipophile, est stockée dans les cellules graisseuses (compartiment réservoir). Sa diffusion vers le compartiment central (plasma), compte tenu de sa lipophilie, est lente. Son hydrolyse par les estérases plasmatiques provoque ainsi une libération progressive de la fluphénazine permettant une action prolongée.

La concentration maximale de fluphénazine bioformée est atteinte environ 48 heures après l'injection intra musculaire.

Il existe une variabilité inter individuelle importante dans les valeurs des concentrations plasmatiques. La fluphénazine est fortement liée aux protéines plasmatiques.

Son métabolisme est hépatique avec formation d'un métabolite actif.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 87 heures.

L'élimination se fait à parts égales dans les urines et les fécès.

Les caractéristiques pharmacologiques de la molécule sont à l'origine d'effets indésirables d'inégale intensité et liés ou non à la dose .

Dès les faibles doses

Troubles neuropsychiques

Syndrome extrapyramidal:

akinétique avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques,

hyperkinéto hypertonique, excito moteur,

akathisie.

Dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres, trismus...),

Dyskinésies tardives, survenant lors de cures prolongées. Ces dyskinésies tardives surviennent parfois à l'arrêt du neuroleptique et disparaissent lors de sa réintroduction ou à l'augmentation de la posologie.

Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.

Sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement.

Indifférence, réactions anxieuses, variation de l'état thymique.

Troubles endocriniens et métaboliques

Hyperprolactinémie: aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie, impuissance, frigidité.

Prise de poids.

Dysrégulation thermique.

Hyperglycémie, altération de la tolérance au glucose.

A doses plus élevées

Troubles neuro végétatifs

Hypotension orthostatique.

Effets anticholinergiques à type de sécheresse de bouche, constipation voire iléus paralytique , troubles de l'accommodation, risque de rétention urinaire.

Rarement et dose dépendant

Trouble cardiaque

Allongement de l'intervalle QT.

Plus rarement et non dose dépendants

Troubles cutanés

Réactions cutanées allergiques.

Photosensibilisation.

Troubles hématologiques

Agranulocytose exceptionnelle: des contrôles réguliers de la formule sanguine sont recommandés.

Leucopénie.

Troubles ophtalmologiques

Dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'œil, dus à l'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.

Autres troubles observés

Positivité des anticorps antinucléaires sans lupus érythémateux clinique.

Possibilité d'ictère cholestatique.

Syndrome malin des neuroleptiques .

Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ainsi que des cas de mort subite inexpliqués ont été rapportés chez des patients traités par des neuroleptiques antipsychotiques à structure phénothiazinique, butyrophénone ou benzamide .

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:

hypersensibilité à l'un des composants, et notamment à la fluphénazine,

risque de glaucome par fermeture de l'angle,

risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques,

antécédent d'agranulocytose,

en association avec:

les dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline, quinagolide), .

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

L'analyse des grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatif particulier de la fluphénazine.

Chez le nouveau-né, les phénothiazines peuvent parfois être responsables si elles sont poursuivies en fin de grossesse, en particulier à fortes doses:

de signes liés à ses propriétés atropiniques, qui sont majorés en cas d'association aux correcteurs antiparkinsoniens: tachycardie, hyperexcitabilité, distension abdominale, retard à l'émission du méconium,

de signes extrapyramidaux: hypertonie, trémulations,

de sédation.

En conséquence, l'utilisation de la fluphénazine est envisageable quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets mentionnés ci-dessus.

Allaitement

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Syndrome parkinsonien gravissime, coma.

Traitement symptomatique, surveillance respiratoire et cardiaque continue (risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru (risque accru de convulsions). Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

Pour l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle:

des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes;

les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.

Associations contre-indiquées

+ Dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

Associations déconseillées

+ Consommation d'alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Lithium

Syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité avec parfois augmentation rapide de la lithémie.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramiprexole, ropinirole, selegiline) chez le parkinsonien

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques»).

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes: antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), et autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, propericiazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol):

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. De plus, effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif). Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinestérasiques).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B par voie IV).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol et bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque)

Effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Mises en garde

Tout patient doit être informé que l'apparition de fièvre, d'angine ou d'une autre infection impose d'avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l'hémogramme. En cas de modification franche de ce dernier (hyperleucocytose, granulopénie), l'administration de ce traitement sera interrompue.

Syndrome malin des neuroleptiques: en cas d'hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un des éléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigidité musculaire). Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation et instabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie et constituer, par conséquent, des signes d'appel précoces. Bien que cet effet des neuroleptiques puisse avoir une origine idiosyncrasique, certains facteurs de risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintes organiques cérébrales.

Allongement de l'intervalle QT: les neuroleptiques de la classe des phénothiazines prolongent de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Cet effet, connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire grave notamment à type de torsade de pointes, est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) . Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme:

bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

hypokaliémie,

allongement congénital de l'intervalle QT,

traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QT .

Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités par un neuroleptique.

Accident vasculaire cérébral: dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de maladie de Parkinson.

La survenue d'un iléus paralytique pouvant être révélé par une distension et des douleurs abdominales impose une prise en charge en urgence.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool, la lévodopa, le lithium, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes, la méthadone, d'autres neuroleptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes . Ce médicament contient de l'huile de sésame et peut induire des réactions allergiques sévères.

Précautions particulières d'emploi

La surveillance du traitement par fluphénazine doit être renforcée:

chez les épileptiques en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

chez le sujet âgé présentant:

§ une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à la sédation et aux effets extrapyramidaux, § une constipation chronique (risque d'iléus paralytique), § une éventuelle hypertrophie prostatique;

chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits;

en cas d'insuffisances hépatique et/ou rénale sévères, en raison du risque d'accumulation.