Résumé des caractéristiques du médicament - MULTIHANCE

La dose recommandée pour le gadobénate de diméglumine chez les patients adultes et les enfants est de 0,05 mmol/kg de la masse corporelle, soit 0,1 mL/kg de la solution 0,5 mol/L. La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée.

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

MULTIHANCE est un produit de contraste paramagnétique utilisé dans l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie chez les adultes et les enfants (âgés de plus de 2 ans).

MULTIHANCE ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste, et quand une imagerie en phase tardive est requise.

Le chélate du gadolinium, gadobénate de diméglumine, raccourcit le temps de relaxation longitudinale (T1) et celui de la relaxation transversale (T2) des protons de l'eau des tissus.

Les relaxivités du gadobénate de diméglumine en solution aqueuse sont r1=4,39 et r2=5,56 mM-1.s-1 à 20 MHz.

Lors du passage d'une solution aqueuse à une solution contenant des protéines sériques, la relaxivité du gadobénate de diméglumine s'accentue de façon importante : dans le plasma humain, r1 et r2 atteignent des valeurs respectivement égales à 9,7 et à 12,5 mM-1.s-1.

La pharmacocinétique humaine a été décrite en utilisant un modèle de décroissance biexponentielle.

Les demi-vies apparentes de distribution et d'élimination sont respectivement comprises entre 0,085 et 0,117 heure, et entre 1,17 et 1,68 heures. Le volume total apparent de distribution, compris entre 0,170 et 0,248 L/kg de masse corporelle, indique que le composé se distribue dans le plasma et dans l'espace extracellulaire.

L'ion gadobénate est rapidement éliminé du plasma et excrété essentiellement dans les urines et, dans une moindre mesure, dans la bile.

La clairance plasmatique totale, comprise entre 0,098 et 0,133 L/h.kg de poids corporel, et la clairance rénale, comprise entre 0,082 et 0,104 L/h.kg de masse corporelle, indiquent que le composé est principalement éliminé par filtration glomérulaire. La concentration plasmatique et les valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) montrent une relation linéaire statistiquement significative avec la dose administrée. 78-94% de la dose injectée d'ion gadobénate sont excrétés sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures qui suivent l'administration intraveineuse. 2 à 4% de la dose sont éliminés dans les fèces.

La rupture de la barrière hémato-encéphalique ou une vascularisation anormale permettent la pénétration de l'ion gadobénate dans la lésion.

L'analyse pharmacocinétique a porté sur les données de concentration systémique du produit en fonction du temps chez 80 sujets (40 adultes volontaires sains et 40 enfants) âgés de 2 à 47 ans, après administration intraveineuse de gadobénate de diméglumine. La cinétique du gadolinium, jusqu'à l'âge de 2 ans peut être décrite par un modèle bicompartimental avec des coefficients allométriques standards et un effet de covariance de la clairance à la créatinine (reflétant le taux de filtration glomérulaire) sur la clairance du gadolinium. Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques (rapportées au poids corporel d‘un adulte) sont cohérentes avec les valeurs précédemment rapportées pour MULTIHANCE et avec la physiologie sous-jacente de distribution et d'élimination de MULTIHANCE considérée : distribution dans le liquide extracellulaire (environ 15 L chez l'adulte ou 0,21 L/kg) et élimination par filtration glomérulaire (environ 130 mL de plasma par minute chez l'adulte ou 7,8 L/h et 0,11 L/h/kg). La clairance et le volume de distribution diminuent progressivement chez le sujet jeune du fait de la moindre taille corporelle. Cet effet peut être largement pris en compte en normalisant les paramètres pharmacocinétiques en fonction du poids corporel.

Sur cette base, la posologie de MULTIHANCE chez l'enfant, en fonction du poids corporel, entraîne une exposition systémique (ASC) et une concentration maximale (Cmax) similaires à celles rapportées pour l'adulte et confirme qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez l'enfant dans la tranche d'âge proposée (2 ans et plus).

Le gadobénate de diméglumine est un produit de contraste gadoliné linéaire. Des études ont montré qu'après exposition aux produits de contraste gadolinés, le gadolinium est retenu dans le corps. Ceci inclut une rétention dans le cerveau et dans d'autres tissus et organes. Avec les produits de contraste gadolinés linéaires, ceci peut provoquer une augmentation dose-dépendante de l'intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. L'intensité du signal augmente et les données non cliniques montrent que du gadolinium est libéré des produits de contraste gadolinés linéaires.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de MULTIHANCE.

Système classe-organe	Essais cliniques			Surveillance après commercialisation
	Fréquent (≥ 1/100 - < 1/10)	Peu fréquent (≥1/1 000 - < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 - <1/1 000)	Fréquence indéterminée**
Affections du système immunitaire			Réaction anaphylactique/ anaphylactoïde Réaction d'hypersensibilité	Choc anaphylactique
Manifestations neurologiques	Céphalées	Paresthésies Hypoesthésie Sensations vertigineuses Dysgueusie	Convulsions Syncope Tremblements Parosmie	Perte de conscience
Troubles oculaires			Troubles visuels	Conjonctivite
Troubles cardiaques		Bloc auriculo-ventriculaire du 1e degré Tachycardie	Ischémie myocardique, Bradycardie	Arrêt cardiaque, Cyanose
Manifestations vasculaires		Hypertension artérielle Hypotension Bouffées congestives
Manifestations respiratoires, thoraciques et médiastinales			Dyspnée Laryngospasme Sifflements respiratoires Rhinite Toux	Insuffisance respiratoire Œdème laryngé Hypoxie Bronchospasme Œdème pulmonaire
Troubles gastro-intestinaux	Nausée	Diarrhée Vomissement Douleur abdominale	Incontinence fécale Hypersialorrhée Sécheresse buccale	Œdème de la bouche
Manifestations cutanées et sous-cutanées		Urticaire Eruption cutanée y compris éruption érythémateuse, maculaire, maculo-papuleuse et éruption papuleuse Prurit Hypersudation	Œdème de la face	Angioedème
Manifestations musculaires, ostéoarticulaires et du tissu conjonctif			Myalgies
Troubles rénaux et manifestations urinaires		Protéinurie
Manifestations générales et au point d'injection	Réaction au point d'injection : Douleur au site d'injection Inflammation Brûlure Chaleur Froid Gêne Erythème Paresthésie et prurit	Douleur thoracique Fièvre Sensation de chaleur	Asthénie Malaise Frissons	Gonflement au point d'injection
Anomalies des examens paracliniques		Anomalies de l'électrocardiogramme* Augmentation de la bilirubine sanguine Augmentation du fer sanguin Augmentation des taux sériques des transaminases, de la gamma glutamyl transférase, de la lactico-déshydrogénase et de la créatinine	Diminution de l'albumine sanguine Augmentation des phosphatases alcalines

*Les anomalies de l'électrocardiogramme comprennent l'allongement de l'intervalle QT, le raccourcissement de l'intervalle QT, l'inversion de l'onde T, la prolongation de l'intervalle PR, le complexe QRS prolongé.

**Étant donné que les réactions n'ont pas été observées durant les essais cliniques réalisés sur 4956 patients, la meilleure estimation est que leur fréquence relative est rare (≥ 1 / 10.000 à <1/1000).

Le terme MedDRA (version 16.1) le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction et ses symptômes et affections apparentées.

Les anomalies biologiques ont été essentiellement observées chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente.

Dans la plupart des cas, il s'agissait d'événements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation n'a pu être établie avec l'âge, le sexe ou la dose administrée.

Comme avec les autres chélates de gadolinium, des cas de réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes / d'hypersensibilité ont été rapportés. Ces réactions se manifestent avec différents degrés de sévérité, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique et aux décès, et mettent en jeux un ou plusieurs systèmes du corps, principalement les systèmes respiratoires, cardiovasculaires, et/ou cutanéo-muqueux.

Chez les patients ayant des antécédents de convulsions, de tumeurs cérébrales ou de métastases, ou d'autres troubles cérébraux, des convulsions ont été rapportées après administration de MULTIHANCE. (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des réactions au point d'injection, consécutives à une extravasation du produit de contraste, entraînant localement une douleur ou une sensation de brûlure, voire une tuméfaction, un décollement cutané, ou dans de rares cas de tuméfaction locale sévère, une nécrose ont également été rapportées.

Une thrombophlébite locale a également été reportée dans de rares cas .

Des cas isolés de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés avec MULTIHANCE, chez des patients ayant également reçu d'autres produits de contraste à base de gadolinium (voir chapitre 4.4).

Population pédiatrique

Système classe-organe	Effets indésirables
	Essais cliniques
	Fréquent (> 1/100 - < 1/10)	Peu fréquent (> 1/1 000 - < 1/100)
Manifestations neurologiques		Sensations vertigineuses
Troubles oculaires		Douleurs oculaires Œdème des paupières
Manifestations vasculaires		Bouffées congestives
Troubles gastro-intestinaux	Vomissements	Douleurs abdominales
Manifestations cutanées et sous-cutanées		Éruption cutanée Hypersudation
Manifestations générales et au point d'injection		Douleur thoracique Douleur au site d'injection Fièvre

Les effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques traités par MULTIHANCE au cours des essais cliniques et présentés sous forme de tableaux ci-dessus n'étaient pas graves. Les effets indésirables identifiés lors de la surveillance post-commercialisation indiquent que le profil de sécurité de MULTIHANCE est similaire chez les enfants et les adultes.

MULTIHANCE est contre-indiqué chez :

les patients ayant des antécédents d'allergie ou d'effet indésirable liés à d'autres chélates de gadolinium.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de gadobénate de diméglumine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées . MULTIHANCE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l'administration de gadobénate de diméglumine.

Allaitement

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités . Aux doses cliniques, aucun effet n'est prévu chez le nourrisson allaité en raison de la petite quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s'il faut poursuivre l'allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l'administration de MULTIHANCE.

Aucun cas de surdosage n'a été constaté. Par conséquent, les signes et les symptômes du surdosage n'ont pas été identifiés. Des doses allant jusqu'à 0,4 mmol/kg ont été administrées chez le volontaire sain sans qu'aucun événement indésirable grave ne soit constaté. Cependant, l'emploi de doses supérieures aux doses recommandées est déconseillé. En cas de surdosage, une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique doivent être mis en place.

MULTIHANCE peut être éliminé de l'organisme par hémodialyse. Toutefois, il n'est pas démontré que l'hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose néphrogénique systémique (FNS).

Au cours du développement clinique de MULTIHANCE, aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée. Cependant, il n'a pas été rapporté d'interaction entre MULTIHANCE et d'autres médicaments durant les essais cliniques.

L'utilisation de produits de contraste diagnostiques doit être réservée aux établissements dont le personnel est formé à la prise en charge des urgences et dans lesquels le matériel de réanimation cardio-respiratoire est rapidement disponible.

Les patients doivent être maintenus sous surveillance étroite durant les 15 minutes suivant l'injection, puisque la majorité des réactions graves surviennent dans cette période. Le patient devra rester dans un environnement médical pendant l'heure suivant l'injection.

Les procédures habituelles de sécurité en imagerie par résonance magnétique doivent être appliquées lors de l'emploi de MULTIHANCE, en particulier l'exclusion de tout patient porteur de matériel ferromagnétique (pace-makers ou clips vasculaires par exemple).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire.

La probabilité de convulsions lors de l'examen peut être plus élevée chez des patients souffrant d'épilepsie ou de lésions au cerveau. La prudence est nécessaire lors de l'examen de ces patients (par exemple: surveillance du patient) et l'équipement et les médicaments nécessaires au traitement rapide de possibles convulsions doivent être disponibles.

Après administration de gadobénate de diméglumine, le gadolinium peut être retenu dans le cerveau et dans d'autres tissus du corps (os, foie, reins, tissu cutané) et peut provoquer une augmentation dose-dépendante de l'intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. Les conséquences cliniques sont inconnues. Les avantages diagnostiques possibles de l'utilisation de gadobénate de diméglumine chez les patients qui nécessiteront des examens répétés doivent être évalués au regard du risque potentiel de dépôt de gadolinium dans le cerveau et dans d'autres tissus.

Réaction d'hypersensibilité

Comme avec d'autres chélates de gadolinium, la possibilité d'une réaction, y compris les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves, mortelles, ou fatales impliquant un ou plusieurs systèmes de l'organisme, essentiellement les systèmes respiratoires, cardio-vasculaires et / ou cutanéo-muqueux, doit toujours être envisagée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou d'autres maladies allergiques.

Avant l'administration de MULTIHANCE, veuillez-vous assurer de la disponibilité en personnel formé et médicaments pour traiter des réactions d'hypersensibilité.

Des quantités négligeables d'alcool benzylique (<0,2%) peuvent être relarguées par le gadobénate de diméglumine durant son stockage. Néanmoins, MULTIHANCE ne doit pas être administré aux patients présentant des antécédents d'allergie à l'alcool benzylique.

Comme avec les autres chélates de gadolinium, un délai de 7 heures devra être respecté avant toute nouvelle IRM avec produit de contraste afin de permettre l'élimination de MULTIHANCE par l'organisme.

Soyez prudent afin d'éviter une extravasation locale lors de l'administration intraveineuse de MULTIHANCE. Si une extravasation a lieu, évaluer et traiter si nécessaire en cas de réactions locales .

Insuffisance rénale :

Avant l'administration de MULTIHANCE, des examens de laboratoire afin de rechercher une altération de la fonction rénale sont recommandés chez tous les patients.

Des cas de fibrose néphrogénique systémique (FNS) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²). Les patients devant bénéficier d'une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe. Etant donné qu'il est possible que des cas de FNS surviennent avec MULTIHANCE, l'administration de ce produit doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients durant la période pré ou post-opératoire d'une transplantation hépatique, sauf si le diagnostic ne peut être obtenu par d'autres moyens que l'IRM avec injection de gadolinium.

La réalisation d'une hémodialyse peu de temps après l'administration de MULTIHANCE pourrait faciliter l'élimination de ce produit de l'organisme. Il n'est pas établi que l'instauration d'une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas hémodialysés.

Sujets âgés :

L'élimination rénale de gadobénate de diméglumine pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.