Résumé des caractéristiques du médicament - NABUCOX

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du principal métabolite de la nabumétone, l'acide 6-méthoxy-2-naphtyl acétique (6 MNA), de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponible. Elles sont limitées à :

Traitement symptomatique au long cours :

des rhumatismes inflammatoires chroniques notamment polyarthrite rhumatoïde,

de certaines arthroses invalidantes et douloureuses notamment coxarthroses et gonarthroses.

Traitement symptomatique de courte durée de poussées aiguës d'arthroses.

Ce médicament est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de plus de 15 ans.

Activité anti-inflammatoire,

activité antalgique,

activité antipyrétique,

activité inhibitrice des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Absorption

La nabumétone est bien résorbée après administration orale.

Sa biodisponibilité est de l'ordre de 80 %. Après absorption, elle subit un effet de premier passage hépatique et se transforme rapidement et quasi totalement en acide 6-méthoxy-2-naphtylacétique (6 MNA), principal métabolite actif, dont la concentration maximum est atteinte en 6 heures en moyenne.

La résorption digestive de la nabumétone n'est influencée ni par la prise de nourriture, ni par celle d'hydroxyde d'aluminium, de salicylés, de cimétidine et de paracétamol. Elle est augmentée avec la prise concomitante de lait. Des taux sanguins soutenus du principal métabolite actif, le 6 MNA, ont été observés avec une seule prise quotidienne de 1 g de nabumétone. Le plateau d'équilibre, selon le rythme de prise (1 ou 2 prises) est atteint en 4 à 7 jours.

Distribution

La demi-vie d'élimination du 6 MNA, principal métabolite actif, se situe entre 20 et 24 heures. Elle n'est en principe pas modifiée chez le sujet âgé ni chez l'insuffisant rénal même atteint sévèrement (CI 9-63 ml/min).

Le 6 MNA se distribue dans le liquide synovial avec une C_max qui survient environ 4 heures après le pic sérique. Chez l'animal, il passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Le 6 MNA se lie fortement aux protéines plasmatiques (99 %).

Biotransformation

Après absorption sous forme inchangée, la nabumétone se métabolise rapidement et quasi totalement (effet de premier passage hépatique) en acide 6-méthoxy-2-naphtylacétique (6 MNA), principal métabolie actif ; la molécule mère n'apparaît pas dans le plasma. D'autres métabolites sont également présents mais en quantité minime.

Aucun phénomène d'auto-induction ni d'auto-inhibition enzymatique n'a été mis en évidence.

Chez l'insuffisant hépatique, le pic plasmatique de 6 MNA est observé plus tardivement.

Élimination

L'excrétion des métabolites se fait sous forme conjuguée principalement par voie urinaire (80 %).

Seulement 2 % du métabolite principal, le 6 MNA, sont excrétés sous forme inchangée.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) . (*)

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé .

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées. (#)

Les événements indésirables sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100, < 1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), Rare (≥1/10 000, < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence des événements indésirables
Classes de systèmes d'organes	Très fréquent (≥ 1/10)	Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)	Très rare (< 1/10 000)	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique					thrombopénie	anémie (y compris anémie aplastique et anémie hémolytique), leucopénie
Affections du système immunitaire					anaphylaxie, réaction anaphylactoïde
Affections psychiatriques			confusion, nervosité, insomnie			hallucinations
Affections du système nerveux			somnolence, vertiges, céphalées, paresthésies			méningite aseptique (en particulier chez les patients ayant une maladie auto-immune préexistante telle que lupus érythémateux disséminé et collagénose mixte, avec des symptômes tels que raideur de la nuque, céphalées, nausées, vomissements, fièvre ou désorientation )
Affections oculaires			troubles visuels, troubles oculaires
Affections de l'oreille et du labyrinthe		acouphènes, troubles auditifs
Affections cardio-vasculaires (*)		élévation de la pression artérielle				une insuffisance cardiaque a été rapportée en association au traitement par AINS
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			dyspnée, troubles respiratoires, épistaxis		pneumonie interstitielle
Affections gastro-intestinales (#)		diarrhées, constipation, dyspepsie, gastrite, nausées, douleur abdominale, flatulences	ulcération duodénale, hémorragies gastro-intestinales, ulcères peptiques, troubles gastro-intestinaux, melæna, vomissements, stomatite, xérostomie
Affections hépatobiliaires			élévations des enzymes hépatiques		insuffisance hépatique, hépatite, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		rash, prurit	photosensibilité, urticaire, sudation		réactions bulleuses comprenant le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell, érythème polymorphe, angio-œdème, pseudo-porphyrie, alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques			myopathie
Affections du rein et des voies urinaires			uropathie		insuffisance rénale, syndrome néphrotique
Affections des organes de reproduction et du sein					ménorragies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		œdèmes	fatigue, asthénie

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) et chez la femme qui allaite ,

antécédent d'urticaire, réactions allergiques ou asthme déclenchés après la prise d'autres AINS ou acide acétylsalicylique. Des réactions anaphylactiques graves, rarement fatales ont été rapportées en cas de traitement par AINS chez des patients présentant de tels antécédents,

antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS,

ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrents (2 épisodes distincts, ou plus, d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

insuffisance hépato-cellulaire sévère,

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min) ,

insuffisance cardiaque sévère, accident vasculaire cérébral ou hémorragie,

en l'absence de données suffisantes, la nabumétone ne doit pas être administrée chez l'enfant de moins de 15 ans.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé en cas d'association avec :

les anticoagulants oraux,

d'autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses),

l'héparine,

le lithium,

le méthotrexate à partir de 20 mg/semaine,

le pemetrexed.

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la nabumétone chez la femme enceinte.

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait avoir un effet délétère sur la grossesse et/ou sur le développement embryo-fœtal. Des données issues d'études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques, de gastroschisis après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires était augmenté de moins de 1% jusqu'à environ 1,5%. Le risque est vraisemblablement augmenté avec la dose utilisée et la durée du traitement.

En conséquence, la prescription d'AINS ne doit être envisagée que si nécessaire pendant les 5 premiers mois de la grossesse. Si la nabumétone est utilisée chez une femme qui souhaite concevoir un enfant, ou pendant les 5 premiers mois de la grossesse, la dose utilisée doit être la plus faible possible, pendant la durée de traitement la plus courte possible.

Au cours du 3^ème trimestre, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

le fœtus à :

une toxicité cardio-pulmonaire (hypertension pulmonaire avec fermeture prématurée du canal artériel),

un dysfonctionnement rénal pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale avec oligohydramnios.

la mère et l'enfant, en fin de grossesse, à un allongement éventuel du temps de saignement et un possible effet anti-agrégant, même en cas d'utilisation de très faibles doses,

une inhibition des contractions utérines pouvant différer ou prolonger l'accouchement.

La prescription d'AINS est contre-indiquée à partir du 6^ème mois.

Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la nabumétone pendant l'allaitement. On ne sait pas si la nabumétone est excrétée dans le lait maternel.

Chez le rat, le 6 MNA est excrété dans le lait animal.

Compte tenu du risque éventuel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par la nabumétone en prenant en compte l'importance du traitement pour la mère.

Fertilité

La nabumétone, comme tout médicament inhibiteur de la synthèse des cyclooxygénases et des prostaglandines, peut altérer la fertilité. Son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui souhaitent concevoir un enfant. Chez les femmes qui présentent des difficultés pour procréer ou chez lesquelles des examens sur la fonction de reproduction sont en cours, l'arrêt du traitement par la nabumétone doit être envisagé.

Signes et symptômes

Il n'y a pas d'antidote spécifique.

La nabumétone et son métabolite actif (6 MNA) ne sont pas dialysables.

Traitement

Traitement à prévoir en cas de surdosage : lavage gastrique suivi de charbon activé avec traitement symptomatique approprié.

Risque lié à l'hyperkaliémie

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée de nabumétone avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du patient :

Associations déconseillées

+ Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), et à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine . Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+Lithium

Augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.

+Méthotrexate (utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

+Méthotrexate (utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+Ciclosporine

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+Tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir notamment avec des doses élevées de l'anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risque d'insuffisance rénale.

En cas d'association, surveiller la fonction rénale.

Associations à prendre en compte

+Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale .

+Anti-agrégants plaquettaires et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale .

+Héparines non fractionnées et héparines de bas poids moléculaires et apparentés (doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).

+Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Digitaliques

Augmentation des concentrations plasmatiques des digitaliques.

+ Molécules qui ont une forte liaison aux protéines plasmatiques, comme les sulfamides, sulfonylurées ou dérivés de l'hydantoïne

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+ Mifépristone

Réduction de l'effet de la mifépristone par les AINS.

La nabumétone ne doit pas être utilisée durant les 8-12 jours qui suivent l'administration de mifépristone.

+ Probénécide

Réduction du métabolisme de la nabumétone et réduction de l'élimination de la nabumétone et de ses métabolites.

+ Quinolones

Possible majoration du risque de convulsions lié aux quinolones en cas d'association avec les AINS.

+ Alcool, bisphosphonates, pentoxifylline et sulfinpyrazone

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.