Résumé des caractéristiques du médicament - NEGABAN

NEGABAN 1 g poudre pour solution injectable/pour perfusion est indiqué, chez les adultes et chez les enfants, pour le traitement des infections suivantes :

infections des voies urinaires compliquées (incluant les pyélonéphrites),

infections des voies respiratoires basses,

bactériémies, et

infections des plaies,

où des bacilles à Gram négatif sensibles sont fortement suspectés ou confirmés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

NEGABAN est un antibiotique bactéricide, à usage parentéral, appartenant à la famille des bêta-lactamines, agissant en interférant avec la synthèse de la paroi cellulaire des micro-organismes.

Le spectre d'activité antibactérienne de NEGABAN couvre la majorité des micro-organismes aérobies à Gram négatif, à l'exception de Pseudomonas aeruginosa et de Acinetobacter. Il n'est pas actif sur les bactéries à Gram positif, ni vis-à-vis des bactéries anaérobies.

N'étant pas actif sur la flore anaérobie, NEGABAN engendre moins de modifications de la flore intestinale normale.

Relation PK/PD

NEGABAN possède une activité bactéricide ; les concentrations minimales bactéricides sont proches des concentrations minimales inhibitrices, ou sont seulement deux à quatre fois supérieures.

NEGABAN possède une stabilité vis‑à‑vis des bêta‑lactamases chromosomiques et plasmidiques ; compte tenu de sa demi‑vie relativement longue (4,5 h), les concentrations sériques et tissulaires peuvent rester assez élevées pour proposer une posologie en 2 administrations par jour.

Mécanisme de résistance

En lien avec la stabilité de NEGABAN vis‑à‑vis de pratiquement toutes les bêta‑lactamases chromosomiques et plasmidiques (y compris les céphalosporinases), un faible pourcentage de souches résistantes est rapporté.

Les souches de bactéries facultatives à Gram négatif résistantes aux céphalosporines de 2^nde et 3^ème générations sont souvent sensibles à NEGABAN puisqu'il n'existe pratiquement pas de résistance croisée avec celles-ci.

Concentrations critiques

Selon le CA-SFM (Comité de l'Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie) :

Enterobacteriaceae sensibles : CMI ≤ 8 mg/L

Enterobacteriaceae résistantes : CMI > 8 mg/L

Selon le BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy) méthode pour les Enterobacteriaceae :

Toutes les indications sauf les infections urinaires non compliquées :

Espèces sensibles : CMI ≤ 8 mg/L

Espèces résistantes : CMI > 8 mg/L

Infections urinaires non compliquées :

Espèces sensibles : CMI ≤ 32 mg/L

Espèces résistantes : CMI > 32 mg/L

L'élaboration des concentrations critiques selon l'EUCAST est en cours.

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'informations sur la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt de l'antibiotique dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles :

Escherichia coli

Klebsiella pneumonia

Citrobacter spp.

Pasteurella multocida

Proteus mirabilis

Proteus spp (indole positif)

Providencia stuartii

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Salmonella Typhimurium

Shigella sonnei

Yersinia enterocolitica

Brucella abortus

Haemophilus influenzae

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Espèces inconstamment sensibles (Résistance acquise ≥ 10%) :

Enterobacter spp

Serratia marcescens

Burkholderia cepacia

Espèces naturellement résistantes :

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter spp.

Anaérobies

Gram positif

Absorption

L'administration de NEGABAN permet d'atteindre les concentrations sériques de témocilline suivantes :

Distribution

Le taux de liaison aux protéines sériques dépend de la concentration plasmatique de la témocilline. Pour 16 mg/l, elle est d'environ 85%.

Des concentrations prolongées de témocilline sont obtenues dans le tissu prostatique, le liquide interstitiel, le liquide lymphatique et le poumon. Après administration de NEGABAN, les concentrations moyennes suivantes ont été observées :

La témocilline ne passe qu'en très faibles quantités dans le liquide céphalo-rachidien, sauf en cas de méningites.

Élimination

Le temps de demi‑vie est long en comparaison à d'autres pénicillines :

injection I.V. : 4,5 heures

injection I.M. : 5,4 heures

La témocilline n'est pratiquement pas métabolisée. La témocilline est éliminée principalement par excrétion tubulaire. Environ 80% de la dose administrée est éliminée en 24 heures par les reins sous forme inchangée.

Après injection intramusculaire de NEGABAN 1 g, on obtient chez les sujets à fonction rénale normale des concentrations urinaires dépassant 1.300 mg/l.

Insuffisance rénale

L'élimination peut être retardée en cas d'insuffisance rénale.

Dans une étude réalisée sur des patients atteints de maladie rénale au stade terminal, la demi-vie d'élimination (médiane, 24-26h) était prolongée. 48% à 59% de la concentration résiduelle ont été éliminés par hémodialyse intermittente.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Risque de réactions allergiques, comme pour toutes les bêta-lactamines :

urticaire

purpura

fièvre

éosinophilie

éruption maculo-papuleuse

parfois oedème de Quincke

beaucoup plus rarement choc anaphylactique.

Certaines réactions telles que fièvre, arthralgies, myalgies surviennent parfois plus de 48 heures après le début du traitement.

Dans tous ces cas, l'arrêt du traitement et le recours à des mesures appropriées s'imposent.

Affections vasculaires

Comme pour d'autres bêta-lactamines injectables bien que dans une mesure beaucoup moindre, après administration intraveineuse, il existe un risque de :

phlébite

thrombophlébite

Affections du système nerveux

Chez des patients présentant une insuffisance rénale, des troubles neurologiques avec convulsions sont parfois rapportés après injection I.V. de doses élevées de pénicillines.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnellement, l'injection intramusculaire peut être douloureuse. Dans ce cas, il est conseillé d'utiliser une solution de lidocaïne à 1% comme solvant.

Hypersensibilité à la substance active, aux pénicillines, ou à toute autre bêta-lactamine.

Grossesse

Les données sur l'utilisation de NEGABAN chez la femme enceinte sont insuffisantes pour évaluer un risque potentiel pour le fœtus. Les études menées chez les animaux n'ont pas mis en évidence de toxicité.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de NEGABAN pendant la grossesse.

Allaitement

La prudence s'impose également durant l'allaitement. La possibilité de réactions d'hypersensibilité doit être envisagée chez les nourrissons sensibilisés.

Des traces de pénicillines peuvent être détectées dans le lait des mères qui allaitent.

Fertilité

Les études sur animaux n'ont révélé aucun signe de nocivité.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Des posologies allant jusqu'à 8 g par jour ont été administrées à des volontaires sans effets indésirables.

NEGABAN peut être éliminé de la circulation par hémodialyse.

Il n'y a pas d'antagonisme avec les aminosides, le métronidazole, les pénicillines et les céphalosporines.

Sur base d'un principe général de ne pas associer d'antibiotiques bactéricides avec des antibiotiques bactériostatiques, il est conseillé de ne pas associer NEGABAN – comme toute autre pénicilline – à des antibiotiques bactériostatiques en raison d'un possible effet antagoniste.

Avant d'initier un traitement par témocilline, l'activité anti-microbienne, la prévalence des résistances aux autres antibiotiques et les recommandations thérapeutiques doivent être prises en considération.

Hypersensibilité

Une allergie aux bêta-lactamines doit être recherchée systématiquement par un interrogatoire préalable attentif.

Une recherche minutieuse doit être effectuée sur l'hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines et aux autres bêta-lactamines .

Une allergie croisée avec les céphalosporines est fréquente (10 à 15%).

Il convient d'être prudent en cas d'antécédents d'asthme ou d'atopie.

Des réactions anaphylactiques graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par pénicillines. Ces réactions sont plus susceptibles de survenir chez des personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité aux pénicillines et chez des personnes atopiques. Si une réaction allergique survient pendant un traitement par NEGABAN, le médicament doit être arrêté et un traitement approprié instauré.

Insuffisance rénale

Infection à Clostridium difficile

Comme pour tout antibiotique, la témocilline peut être associée à une colite pseudomembraneuse bien qu'il n'ait pas été observé d'infection à Clostridium difficile dans les études menées. En cas de diarrhée sévère persistante, la prudence est recommandée, NEGABAN doit alors être interrompu et un traitement approprié instauré. L'administration d'inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée.

Suivi

Aux doses habituellement utilisées, c'est à dire jusqu'à 4 g par jour, l'impact du traitement sur les plaquettes et la kaliémie, de même que sur la survenue de phlébites et de troubles neurologiques peut être considéré comme très rare. Cependant, dans des situations où des doses plus élevées s'avèrent nécessaires, l'attention doit être attirée sur la possibilité de survenue de telles réactions.

Comme avec toutes les autres pénicillines, les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions en cas d'administration par voie intraveineuse de doses supérieures à la dose recommandée ou en cas d'insuffisance rénale.

Des déterminations périodiques des électrolytes doivent être réalisées chez des patients avec de faibles réserves de potassium et la possibilité d'une hypokaliémie doit être envisagée chez les patients pouvant avoir de faibles réserves de potassium et recevant un traitement cytotoxique ou des diurétiques.

Résistance

Comme lors de toute utilisation prolongée d'antibiotique, il convient d'être attentif à l'apparition éventuelle de surinfections dues à espèces non sensibles.

Sodium

Teneur en sodium : 4,8 mEq. par gramme. Ce médicament contient 9,6 mmol (ou 222 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.