Résumé des caractéristiques du médicament - NIFLURIL

Réservé aux adultes et aux enfants de plus de 12 ans.

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire de l'acide niflumique, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées à :

traitement symptomatique au long cours :

des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde,

de certaines arthroses douloureuses et invalidantes ;

traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës

d'arthroses,

des rhumatismes abarticulaires tels que tendinites, bursites,

traitement symptomatique de la douleur au cours des manifestations inflammatoires dans les domaines ORL et stomatologique.

Il s'agit d'une thérapeutique d'appoint d'affections non rhumatologiques ; les risques encourus, en particulier l'extension d'un processus septique concomitant, sont ceux des AINS. Ils doivent être évalués par rapport au bénéfice antalgique attendu.

Le morniflumate est un anti-inflammatoire non stéroïdien, ester morpholino-éthylique de l'acide niflumique. Il possède les propriétés suivantes :

propriété antalgique,

propriété antipyrétique,

propriété anti-inflammatoire,

propriété d'inhibition de courte durée des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse des prostaglandines.

Absorption

Résorption par la muqueuse rectale.

Forte variabilité individuelle de la biodisponibilité.

Distribution

La demi-vie d'élimination est courte, de l'ordre de 4 à 6 heures.

Le passage dans le lait maternel est faible, les concentrations d'acide niflumique représentent environ 1 % des concentrations plasmatiques.

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 90 %.

Biotransformation

L'acide niflumique se transforme essentiellement en deux métabolites : acide 5-hydroxyniflumique et l'acide 4-hydroxyniflumique. Ces métabolites sont inactifs.

Élimination

Si la voie dominante d'élimination de l'acide niflumique et de ses métabolites sous forme libre ou glycuro et sulfuroconjuguée est urinaire, l'excrétion fécale intervient également pour une part non négligeable (30 % environ).

Il n'y a pas d'accumulation après administrations répétées.

Variations physiopathologiques

L'insuffisance rénale ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'acide niflumique.

La cinétique chez le sujet âgé n'a pas été étudiée, ni la variation des concentrations plasmatiques en fonction des doses administrées.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doses élevées et sur une longue durée) peut être associée à une légère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) .

Effets liés à la voie d'administration :

Risque de toxicité locale, d'autant plus fréquente et intense que la durée de traitement est prolongée, le rythme d'administration et la posologie élevés.

Effets gastro-intestinaux :

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragies gastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez le sujet âgé, .

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbation d'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn ont été rapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, des gastrites ont été observées.

Affections cardiovasculaires

Rarement ont été rapportés : élévation de la pression artérielle, tachycardie, douleur thoracique, arythmie, palpitations, hypotension, insuffisance cardiaque congestive,

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont aussi été rapportés en association au traitement par AINS.

Réactions d'hypersensibilité :

Possibilité exceptionnelle de photosensibilisation.

Respiratoires : la survenue de crise d'asthme peut être observée chez certains sujets notamment allergiques à l'aspirine et aux autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Générales : de type malaise général avec hypotension, chocs anaphylactiques.

Affections cutanées et des tissus mous

Très rarement des réactions bulleuses (comprenant le syndrome de Stevens Johnson et le syndrome de Lyell) ont été observées.

Ont également été rapportés : rash, urticaire et aggravation d'urticaire chronique, prurit, purpura, angiœdèmes et érythèmes.

Des cas de photosensibilisation ont été exceptionnellement rapportés.

Exceptionnellement, survenue de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous au cours de la varicelle .

Effet sur le système nerveux central :

Sensations vertigineuses, rares.

Effets rénaux :

Insuffisance rénale aiguë, néphrites interstitielles, syndromes néphrotiques exceptionnels.

Effets osseux :

Il a été décrit quelques cas de fluorose osseuse après des traitements de plusieurs années à fortes doses.

Modifications biologiques :

Exceptionnellement, anomalies des tests hépatiques et thrombocytopénie.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois de grossesse révolus) ,

antécédents d'allergie ou d'asthme déclenchés par la prise de morniflumate ou de substances d'activité proche telles que autres AINS, acide acétylsalicylique (aspirine),

antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive au cours d'un précédent traitement par AINS ;

ulcère peptique évolutif, antécédents d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivés),

insuffisance hépatocellulaire sévère,

insuffisance rénale sévère,

insuffisance cardiaque sévère,

antécédents récents de rectites ou de rectorragies,

enfant de moins de 6 mois.

Ce médicament est destiné à l'enfant à partir de 6 mois. Cependant, en cas d'utilisation par une femme en âge de procréer, il faut rappeler les faits suivants :

Grossesse

Aspect malformatif : 1^er trimestre

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur 2 espèces.

Dans l'espèce humaine, aucun effet malformatif particulier, lié à une administration au cours du 1er trimestre de la grossesse, n'a été signalé. Cependant, des études épidémiologiques complémentaires sont nécessaires afin de confirmer l'absence de risque.

Aspect foetotoxique et néonatal : 2^ème et 3^ème trimestres

Il s'agit d'une toxicité de classe concernant tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines.

L'administration pendant le 2ème et le 3ème trimestre expose à :

une atteinte fonctionnelle rénale :

in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise en route de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une exposition prolongée.

à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peut persister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec un risque d'hyperkaliémie sévère retardée).

un risque d'atteinte cardiopulmonaire :

Constriction partielle ou complète in utero du canal artériel. La constriction du canal artériel peut survenir à partir de 5 mois révolus et peut conduire à une insuffisance cardiaque droite fœtale ou néonatale voire une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autant plus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Cet effet existe même pour une prise ponctuelle.

un risque d'allongement du temps de saignement pour la mère et l'enfant.

En conséquence :

Jusqu'à 12 semaines d'aménorrhée : l'utilisation de NIFLURIL ENFANTS 400 mg, suppositoire sécable ne doit être envisagée que si nécessaire.

Entre 12 et 24 semaines d'aménorrhée (entre le début de la diurèse fœtale et 5 mois révolus) : une prise brève ne doit être prescrite que si nécessaire. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

Des données épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausses couches, anomalies congénitales, défauts génito-urinaires et gastroschisis.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) : toute prise même ponctuelle est contre-indiquée . Une prise par mégarde au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus) justifie une surveillance cardiaque et rénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée de cette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de la molécule.

Allaitement

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, par mesure de précaution, il convient d'éviter de les administrer chez la femme qui allaite.

Signes d'intoxication :

La symptomatologie des intoxications aiguës par l'acide niflumique est habituellement bénigne.

Ce sont les signes d'irritation digestive qui sont les plus fréquemment observés. Les autres troubles observés se traduisent par une somnolence (5 % des cas), des céphalées.

Chez un sujet qui avait absorbé 7,5 g d'acide niflumique, est survenue une glomérulonéphrite aiguë, réversible sans séquelle.

A des taux de toxicité plus élevés, un BUN élevé, des tests de créatinine et de fonction hépatique, une augmentation du temps prothrombine, une thrombocytopénie, une bradycardie ou une hypotension peuvent survenir. Une somnolence aiguë est souvent associée à une acidose métabolique.

Une toxicité sévère induite par une prise massive est caractérisée par une insuffisance rénale, une acidose métabolique et des symptômes neurologiques dont des attaques, une somnolence évoluant vers le coma et des troubles de la vision et de l'audition. Une hémorragie digestive est rarement associée au surdosage aigu.

Les symptômes légers d'un surdosage d'AINS sont habituellement auto-limitants. Des contrôles de la formule de numération sanguine, des électrolytes sériques, des fonctions hépatiques et rénales et du temps de coagulation sont nécessaires chez les patients présentant les symptômes ou en cas d'ingestion importante connue. Des contrôles de l'acidose métabolique dans les gaz du sang artériels sont effectués chez les patients présentant des symptômes neurologiques ou en cas d'ingestion importante connue. La corrélation entre les taux plasmatiques des AINS et les signes cliniques de toxicité est mauvaise. Si la possibilité d'une ingestion concomitante, ou en association, d'un produit ne peut pas être exclue, les taux plasmatiques du paracétamol, des salicylés et des opioïdes sont contrôlés selon les besoins.

Le traitement des patients présentant des symptômes est principalement un traitement de soutien et comporte l'administration de charbon activé dans l'heure suivant l'ingestion et un traitement liquide pour restaurer l'état hydro-électrique. Pour des toxicités plus avancées, un traitement spécifique aux symptômes, tel le bicarbonate de sodium par voie I.V. pour une acidose métabolique persistante, d'anticonvulsifs, un soutien respiratoire et cardiovasculaire, d'antiémétiques et d'antiacides est initié selon les besoins individuels des patients.

Conduite à tenir :

Transfert immédiat en milieu hospitalier.

Charbon activé pour diminuer la réabsorption de l'acide niflumique et ainsi en réduire les taux sériques.

Traitement symptomatique.

Risque lié à l'hyperkaliémie :

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine Il, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques aux médicaments hyperkaliémants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisant lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments comme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée de morniflumate avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade :

Associations déconseillées

+ Autres AINS

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), et à des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS). Les AINS sont susceptibles de majorer les effets des anticoagulants, comme la warfarine .

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaire et apparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite. Ne pas dépasser quelques jours de traitement par les AINS.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si nécessaire, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée, clairance de la créatinine comprise entre 45 ml / min et 80 ml / min)

Risque de majoration de la toxicité de pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade. Surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de la clairance rénale par les AINS)

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Tenofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec des doses élevées de l'anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risque d'insuffisance rénale.

En cas d'association, surveiller la fonction rénale

Associations à prendre en compte

+ Acide acétylsalicylique à des doses anti-agrégantes (de 50 mg à 375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale .

+ Anti-agrégants plaquettaires et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS) Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale . + Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires (doses préventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol) Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés). + Déférasirox Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif. + Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique.