Résumé des caractéristiques du médicament - NIPENT
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FrançaisNIPENT - est un puissant inhibiteur de l'état de transition de l'enzyme adénosine-désaminase.
Le médicament NIPENT appartient au groupe appelés Analogues de la purine
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - L01XX08
HOSPIRA FRANCE (FRANCE) - Nipent poudre pour solution injectable (IV) 10 mg , 1993-03-25
Nipent 10 mg
poudre pour solution injectable (IV) 10 mg
HOSPIRA FRANCE (FRANCE)
La pentostatine est indiquée en monothérapie dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes de l'adulte.
NIPENT est un puissant inhibiteur de l'état de transition de l'enzyme adénosine-désaminase.
L'activité de l'ADA est maximale dans les cellules du système lymphoïde, et plus élevée dans les lymphocytes T tumoraux que dans les lymphocytes B malins. L'inhibition de l'ADA, de même que l'effet inhibiteur direct sur la synthèse de l'ARN et l'augmentation de l'altération de l'ADN, peuvent contribuer à l'ensemble des effets toxiques observés avec la pentostatine. Le mode d'action antitumoral précis de la pentostatine sur la leucémie à tricholeucocytes n'est pas totalement élucidé.
La pentostatine s'est montrée efficace sur diverses affections lymphoïdes malignes mais est plus active sur les cancers d'évolution lente s'accompagnant d'une plus faible concentration de l'ADA, tels que la leucémie à tricholeucocytes.
Chez l'homme, la pharmacocinétique de la pentostatine est linéaire et les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose. Après administration d'une dose unique de 4 mg/m2 de pentostatine par perfusion de 5 minutes, la demi-vie de distribution est de 11 minutes et la demi-vie terminale moyenne est de 5,7 heures (de 2,6 à 10 heures), la clairance plasmatique moyenne de 68 ml/min/m2, et près de 90% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme de pentostatine inchangée et/ou de métabolites selon des mesures effectuées par détermination de l'activité d'inhibition de l'adénosine-désaminase. La liaison de la pentostatine aux protéines plasmatiques est faible (environ 4%).
Chez les patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre 60 ml/min et 130 ml/min, ce paramètre (ClCr) a été positivement corrélé à la clairance de la pentostatine. En présence d'une insuffisance rénale (ClCr < 50 ml/min, n=2), la demi-vie de la pentostatine a été de 18 heures, c'est-à-dire beaucoup plus longue que celle observée chez les patients à fonction rénale normale (ClCr > 60 ml/min, n=14) (environ 6 heures).
Toutefois, les résultats d'une étude publiée conduite chez 13 patients insuffisants rénaux ont suggéré un ajustement de la posologie de NIPENT en fonction de la valeur de la clairance de la créatinine. La posologie est ajustée à 75% pour une ClCr de 40-59 ml/min (3 mg/m²) et à 50% pour une ClCr de 35-39 ml/min (2 mg/m²) L'insuffisance de données ne permet pas de recommander une dose initiale ou complémentaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 35 ml/min.
Une étude de distribution tissulaire chez le rat par autoradiographie du corps entier a montré que la radioactivité était maximale dans les tissus rénaux et que la pénétration dans le système nerveux central était très faible.
La pentostatine franchit la barrière hémato-méningée en donnant des taux mesurables dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
La pentostatine est lymphotoxique. Elle présente une action myélosuppressive mais a également un effet immunosuppresseur sur la lignée des lymphocytes CD4+. Des taux de CD4+ inférieurs à 200 par µl sont fréquemment observés au cours du traitement avec la pentostatine et cette diminution peut persister pendant plus de 6 mois après arrêt du traitement. A l'exception de cas fréquents d'infections zostériennes, les conséquences cliniques de cette suppression des CD4+ au cours des leucémies à tricholeucocytes ne sont pas établies à ce jour. Les conséquences à long terme ne sont pas prévisibles mais il n'existe aucun signe montrant une augmentation éventuelle de fréquence des tumeurs secondaires ou des infections opportunistes.
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études cliniques chez la plupart des patients atteints d'une leucémie à tricholeucocytes ne répondant pas au traitement par l'interféron alpha ou recevant un premier traitement par NIPENT. Sous traitement par pentostatine, de nombreux patients atteints de leucémie à tricholeucocytes présentent des effets indésirables. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont des nausées et/ou vomissements ou une leucopénie, chaque événement survenant chez environ 60% des patients. Fièvre, éruption et fatigue ont été observées chez environ 40% des patients. La plupart des effets indésirables étaient mineurs ou modérés et leur fréquence diminuait avec la fréquence du traitement. Le traitement a été interrompu chez 12% des patients en raison d'un effet indésirable. Etant donné l'évolution naturelle de la maladie et les propriétés pharmacologiques du médicament, il peut être difficile, dans certains cas, de déterminer si ces événements indésirables sont dus au médicament ou à la maladie. Aucune extravasation n'a été reportée lors des études cliniques.
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études cliniques chez des patients atteints d'une leucémie à tricholeucocytes ou au cours de l'utilisation post-AMM de la pentostatine, soit seule, soit en association dans des indications non approuvées.
La fréquence des effets indésirables dans la liste ci-après est définie comme suit : très fréquent (>10%), fréquent (1-10%), peu fréquent (0,1-1%) ou rare (0,01-0,1%).
Système organique | Fréquence | Effet indésirable |
Infections et infestations | Très fréquent (>10%) | Infection respiratoire haute, rhinite, pharyngite, infection virale. |
Fréquent1 (1-10%) | Zona, infection (non précisée), sinusite, cellulite, infection bactérienne, pneumonie, conjonctivite, furonculose, herpès, bronchite, sepsis, infection du tractus urinaire, abcès cutané, candidose orale, infection mycosique de la peau, abcès péri-anal, pneumonie à E. coli, pneumonie fongique, choc septique, infection staphylococcique, urosepsis, ostéomyélite. | |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Gastroentérite aiguë, aspergillose pulmonaire, colite à Clostridium difficile, colite, cystite, infection à cytomégalovirus. | |
Rare2 (0,01-0,1%) | Candidose sophagienne. | |
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris kystes et polypes) | Fréquent1 (1-10%) | Néoplasmes, carcinome cutané. |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Syndrome de lyse tumorale. | |
Affections du sang et du système lymphatique | Très fréquent (>10%) | Leucopénie, thrombopénie, anémie, troubles sanguins, éosinophilie, anémie hypochrome, pancytopénie. |
Fréquent1 (1-10%) | Agranulocytose, leucémie aiguë, neutropénie fébrile, ecchymoses, lymphadénopathie, splénomégalie. | |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Aplasie pure des globules rouges, anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique, syndrome d'anémie urémique hémolytique aplasique, purpura thrombopénique idiopathique, purpura thrombopénique thrombotique. | |
Rare2 (0,01-0,1%) | Thrombopénie auto-immune. | |
Troubles du système immunitaire | Très fréquent (>10%) | Réaction allergique. |
Fréquent1 (1-10%) | Réaction du greffon contre l'hôte (GVHD)3. | |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Rejet de greffe. | |
Rare2 (0,01-0,1%) | Réaction anaphylactique. | |
Troubles métaboliques et nutritionnels | Fréquent1 (1-10%) | Déshydratation, goutte, déséquilibre électrolytique, hypercalcémie, hyponatrémie, hyperglycémie, prise de poids, perte de poids, élévation des LDH. |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Hyperkaliémie, hypokaliémie, diminution de la saturation en oxygène. | |
Rare2 (0,01-0,1%) | Surcharge en fluides, hypocalcémie. | |
Troubles psychiatriques | Fréquent1 (1-10%) | Anxiété, dépression, nervosité, rêves anormaux, diminution/perte de la libido, labilité émotionnelle, hallucination, hostilité, névrose, troubles de la pensée, dépersonnalisation. |
Troubles du système nerveux | Très fréquent (>10%) | Céphalées, neurotoxicité. |
Fréquent1 (1-10%) | Confusion, sensation vertigineuse, insomnie, paresthésie, somnolence, amnésie, ataxie, convulsions, dysarthrie, dysgueusie, encéphalite, hyperkinésie, méningisme, névralgie, névrite, neuropathie, paralysie, syncope, secousses musculaires, tremblements, vertige, hypoesthésie. | |
Rare2 (0,01-0,1%) | Démence d'Alzheimer (suspectée), Grand mal et convulsions, migraine, maladie de Parkinson (aggravée), Petit mal épileptique. | |
Troubles oculaires | Fréquent1 (1-10%) | Yeux secs, troubles lacrymaux, photophobie, rétinopathie, vision anormale, pupille fixe, hypersécrétion lacrymale, douleur oculaire. |
Rare2 (0,01-0,1%) | Blépharite. | |
Très rare | Uvéite unilatérale avec perte de vision. | |
Troubles auriculaires et labyrinthiques | Fréquent1 (1-10%) | Surdité, otalgie, labyrinthite, acouphènes. |
Troubles cardiaques | Fréquent1 (1-10%) | Angine de poitrine, arythmie, bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie, extrasystoles ventriculaires, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, effusion péricardique, arrêt sinusal, tachycardie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, bouffées de chaleur, électrocardiogramme anormal. |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Cardiomyopathie, infarctus du myocarde. | |
Rare2 (0,01-0,1%) | Péricardite, diminution de la fraction d'éjection. | |
Troubles vasculaires | Fréquent1 (1-10%) | Hémorragie, hypotension, hypertension, thrombophlébite profonde, phlébite, vascularite. |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Syndrome de fuite capillaire. | |
Rare2 (0,01-0,1%) | Choc. | |
Troubles respiratoires, thoraciques et du médiastin | Très fréquent (>10%) | Toux, troubles pulmonaires. |
Fréquent1 (1-10%) | Asthme, dyspnée, dème laryngé, dème pulmonaire, embolie pulmonaire, épistaxis. | |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, insuffisance respiratoire aiguë, bronchospasme, effusion pleurale, pneumothorax, hémorragie des voies respiratoires, sifflements. | |
Rare2 (0,01-0,1%) | Alvéolite, alvéolite fibreuse, pneumopathie organisée cryptogénique, dommages alvéolaires diffus, maladie pulmonaire obstructive chronique, hémorragie des alvéoles pulmonaires. | |
Troubles digestifs | Très fréquent (>10%) | Nausées et/ou vomissements, diarrhées, douleur abdominale, anorexie, troubles rectaux, rectorragie. |
Fréquent1 (1-10%) | Troubles dentaires, dyspepsie, gingivite, stomatite, constipation, dysphagie, flatulence, glossite, iléus, bouche sèche. | |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Entérite aiguë. | |
Troubles hépato-biliaires | Très fréquent (>10%) | Augmentation aux tests fonctionnels hépatiques, jaunisse, hyperbilirubinémie, augmentation des ALAT, augmentation des ASAT. |
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés | Très fréquent (>10%) | Eruptions cutanées, prurit, sueurs, troubles cutanés, éruption maculo-papuleuse. |
Fréquent1 (1-10%) | Peau sèche, urticaire, acné, alopécie, eczéma, pétéchies, réaction de photosensibilisation, dermatite exfoliante, dépigmentation cutanée, dermatite bulleuse, séborrhée. | |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | dème angioneurotique. | |
Rare (0,01-0,1%) | Pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson. | |
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | Très fréquent (>10%) | Myalgie, douleurs osseuses, arthropathie. |
Fréquent1 (1-10%) | Arthralgie, arthrite. | |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Douleurs des extrémités. | |
Troubles rénaux et urinaires | Très fréquent (>10%) | Troubles génito-urinaires, élévation de l'azotémie. |
Fréquent1 (1-10%) | Elévation de la créatininémie, dysfonction rénale, néphropathie, insuffisance rénale, néphrolithiase, insuffisance rénale aiguë, dysurie, rétention urinaire. | |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Cystite hémorragique. | |
Troubles du système reproducteur et des seins | Fréquent1 (1-10%) | Aménorrhée, masse mammaire, dysfonction érectile. |
Troubles généraux et touchant le site d'administration | Très fréquent (>10%) | Fièvre, fatigue, frissons, asthénie, douleur. |
Fréquent1 (1-10%) | Douleur thoracique, décès, dème de la face, dème périphérique, symptômes grippaux, gueule de bois, douleur dorsale, malaise. | |
Peu fréquent2 (0,1-1%) | Inflammation des muqueuses, insuffisance multi- organe. | |
Rare2 (0,01-0,1%) | Syndrome de réponse inflammatoire systémique, baisse de sensibilité des extrémités. |
1 Y compris les effets survenus chez moins de 3% des patients traités par NIPENT durant la phase initiale de l'étude SWOG.
2 Basé sur 1549 patients inclus dans les études post-AMM depuis le 10 octobre 2005.
3 Observé dans les études GVHD.
Antécédents d'hypersensibilité à ce principe actif ou à l'un de ses excipients
Insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min)
Infection en cours d'évolution.
Grossesse
Les femmes en âge de procréer recevant de la pentostatine doivent être informées qu'une grossesse ne doit pas survenir.
Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal. Une atrophie et une dégénérescence partiellement réversible des tubes séminifères a été observée chez le rat et le chien montrant une atteinte de la fertilité chez le mâle. Les possibles effets indésirables sur la fécondité n'ont pas été évalués chez l'homme.
Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de la pentostatine chez les patientes enceintes. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Lors d'études chez les rongeurs, il a été montré que la pentostatine est tératogène. La pentostatine n'est pas recommandée pendant la grossesse, ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas une contraception efficace.
Si une grossesse se déclare au cours du traitement par la pentostatine, il faut informer la patiente des risques encourus pour le ftus.
Allaitement
Le passage de la pentostatine dans le lait maternel n'a pas été étudié. Toutefois, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables sévères pour le nourrisson, l'allaitement est déconseillé.
Aucun antidote spécifique du NIPENT n'est connu. L'administration de NIPENT à des doses supérieures à celles recommandées (20-50 mg/m2 par cure) a été associée à des décès dus à des toxicités rénale, hépatique, pulmonaire et neurologique centrale sévères. Le traitement d'un surdosage comporte des soins palliatifs pendant toute la durée des signes toxiques.
Allopurinol
L'allopurinol et NIPENT exposent tous deux à un risque d'éruption cutanée. Dans les études cliniques, chez 25 patients réfractaires ayant reçu allopurinol et pentostatine, l'association de ces deux produits n'a pas montré une fréquence d'éruptions cutanées plus élevée que celle constatée avec NIPENT seul. Un patient ayant reçu simultanément NIPENT et de l'allopurinol a présenté une angéite nécrosante fatale. Cet effet indésirable n'a pas été formellement imputé à l'association des deux produits.
Vidarabine
Des études biochimiques ont démontré que la pentostatine accroît les effets de la vidarabine, antiviral de la famille des nucléosides puriques. L'administration simultanée de NIPENT et de vidarabine peut se traduire par une augmentation des effets indésirables propres à chacun des deux produits. Le bénéfice thérapeutique de cette association médicamenteuse n'a pas été établi.
Fludarabine
Il est déconseillé d'associer NIPENT au phosphate de fludarabine car cette association a été corrélée à un risque accru de manifestations pulmonaires toxiques fatales .
Transplantation médullaire avec cyclophosphamide à forte dose
Chez des patients recevant de la pentostatine en association avec de la carmustine, de l'étoposide et du cyclophosphamide à fortes doses dans le cadre d'un schéma myélosuppresseur, des cas d'dème aigu du poumon et d'hypotension à issue fatale ont été rapportés dans la littérature. L'association de la pentostatine et du cyclophosphamide à fortes doses n'est pas recommandée.
Mises en garde
NIPENT doit être administré sous la surveillance d'un médecin qualifié et expérimenté en matière de chimiothérapie anticancéreuse. L'utilisation de doses supérieures à celles indiquées n'est pas recommandée. Des effets indésirables sévères : rénaux, hépatiques, pulmonaires et neurologiques ont été observés dans les études de Phase I chez des patients ayant reçu une dose supérieure (20-50 mg/m2/cure) à la posologie recommandée.
Lors d'une étude clinique chez des patients atteints d'une leucémie à tricholeucocytes réfractaire, des manifestations pulmonaires sévères voire fatales sont survenues chez des patients traités simultanément par NIPENT à la posologie recommandée et par le phosphate de fludarabine. Quatre des six patients inclus dans l'étude ont présenté une toxicité pulmonaire sévère ou fatale. Il est déconseillé d'associer NIPENT au phosphate de fludarabine.
Des études biochimiques ont démontré que la pentostatine accroît les effets de la vidarabine, antiviral de la famille des nucléosides puriques. L'administration simultanée de NIPENT et de vidarabine peut se traduire par une augmentation des effets indésirables propres à chacun des deux produits. Le bénéfice thérapeutique de cette association médicamenteuse n'a pas été établi.
Les patients atteints d'une leucémie à tricholeucocytes peuvent présenter une dépression médullaire, surtout lors des premières injections de NIPENT. Certains patients atteints d'une infection avant le traitement par NIPENT ont présenté une aggravation entraînant le décès tandis que d'autres ont bénéficié d'une réponse complète. Les patients présentant une infection ne doivent être traités que si les bénéfices potentiels justifient les risques éventuels. Il convient de traiter l'infection avant l'instauration ou la reprise du traitement.
Les premières administrations de NIPENT entraînent une aggravation de la neutropénie chez des patients atteints d'une leucémie à tricholeucocytes en progression. De ce fait, une surveillance fréquente de la numération-formule sanguine est nécessaire en début de traitement. Un bilan clinique comportant un myélogramme doit être effectué si une neutropénie sévère persiste au-delà de cette période.
La pentostatine peut avoir des effets délétères sur le génotype. De ce fait, il est donc recommandé aux hommes d'observer une contraception pendant toute la durée du traitement et pendant un délai de 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Des moyens de contraception fiables doivent être mis en uvre chez les femmes en âge de procréer. Si une grossesse survenait pendant le traitement, l'éventualité d'une consultation dans un centre spécialisé devrait être envisagée.
Transplantation médullaire avec cyclophosphamide à forte dose
Chez des patients recevant de la pentostatine en association avec de la carmustine, de l'étoposide et du cyclophosphamide à fortes doses dans le cadre d'un schéma myélosuppresseur, des cas d'dème aigu du poumon et d'hypotension à issue fatale ont été rapportés dans la littérature. L'association de la pentostatine et du cyclophosphamide à fortes doses n'est pas recommandée.
Des perturbations des tests fonctionnels hépatiques sont survenues en cours de traitement par NIPENT et ont été généralement réversibles.
Une néphrotoxicité a été constatée au cours des premières études cliniques après administration de fortes doses. Cependant, chez les patients traités à la posologie préconisée, l'augmentation de la créatininémie a été habituellement mineure et réversible. Certains patients dont la fonction rénale était normale au début du traitement ont présenté une toxicité rénale légère à modérée, en fin d'évaluation .
Des éruptions cutanées, parfois sévères, ont été fréquemment constatées et sont susceptibles de s'aggraver avec la poursuite du traitement. L'interruption du traitement peut être alors nécessaire .
Une surveillance particulière doit être portée, lors du traitement de patients présentant un état général précaire.
Précautions d'emploi
Un examen clinique régulier des patients et une surveillance des paramètres hématologiques et biochimiques sanguins sont nécessaires lors d'un traitement par NIPENT.
L'administration doit être interrompue en cas de manifestation indésirable sévère et un traitement approprié doit être mis en uvre.
Le traitement par NIPENT doit être interrompu définitivement ou provisoirement en cas de manifestation de neurotoxicité.
Avant le début du traitement par NIPENT, la fonction rénale doit être évaluée par la créatinine sérique et/ou la clairance de la créatinine . Une numération-formule sanguine, une créatinine sérique et des tests hépatiques doivent être effectués avant chaque administration de NIPENT et à des intervalles réguliers au cours du traitement. Une neutropénie sévère a été observée en début de traitement par NIPENT, et une surveillance fréquente de la numération-formule sanguine est donc recommandée durant cette période. Un bilan clinique comportant un myélogramme est nécessaire si les paramètres hématologiques ne s'améliorent pas avec la poursuite du traitement.
Des recherches de tricholeucocytes doivent être périodiquement effectuées dans le sang périphérique afin d'évaluer la réponse au traitement.
De plus, des aspirations et biopsies médullaires peuvent être nécessaires tous les deux ou trois mois dans le même but.
Analogues en Russie
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Analogues en France
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