Résumé des caractéristiques du médicament - NORCURON

NORCURON est indiqué comme adjuvant de l'anesthésie générale, pour faciliter l'intubation trachéale et assurer la relaxation musculaire au cours de l'acte chirurgical chez l'adulte, le nouveau-né, le nourrisson, l'enfant et l'adolescent.

Le bromure de vécuronium est un curare non dépolarisant; il s'agit d'un aminostéroïde dont la dénomination chimique est la suivante: bromure de 1-(3α, 17β-diacétoxy-2β pipéridino-5α-androstan-16β-yl)-1 méthylpipéridinium.

Le bromure de vécuronium bloque la transmission entre l'extrémité du nerf moteur et le muscle strié squelettique en entrant en compétition avec l'acétylcholine pour se fixer aux récepteurs nicotiniques de la plaque motrice.

Contrairement aux curares dépolarisants tels que le suxaméthonium, le bromure de vécuronium ne provoque aucune fasciculation musculaire.

Aux doses thérapeutiques, le bromure de vécuronium n'exerce pas d'effet vagolytique ou ganglioplégique.

Intubation trachéale

L'injection intraveineuse de bromure de vécuronium à des doses de 0,08 à 0,10 mg/kg permet d'obtenir des conditions d'intubation trachéale bonnes à excellentes en 3 à 5 minutes. A la même dose, une paralysie musculaire générale compatible avec n'importe quel type de chirurgie est obtenue en 3 à 4 minutes.

A cette dose, la durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour que la hauteur du twitch remonte à 25 % de la valeur témoin) est de 24 à 60 minutes. Le temps nécessaire pour que la hauteur du twitch remonte à 95 % de la valeur témoin est de 60 à 80 minutes (durée d'action totale).

A des doses plus élevées de bromure de vécuronium, le délai d'action (temps pour atteindre le bloc maximum) est raccourci et la durée d'action est prolongée.

Perfusion intraveineuse continue

Lorsque le bromure de vécuronium est administré en perfusion intraveineuse continue, un bloc neuromusculaire de 90 % à l'équilibre peut être maintenu avec une vitesse de perfusion constante; il n'est pas observé d'allongement cliniquement significatif du temps de récupération de la transmission neuromusculaire à l'arrêt de perfusion.

Le bromure de vécuronium est dénué d'effets cumulatifs lorsque les doses d'entretien sont administrées en tenant compte des données du monitorage instrumental de la curarisation. Plusieurs doses d'entretien peuvent être administrées successivement.

Grâce aux propriétés mentionnées ci-dessus, le bromure de vécuronium peut être utilisé dans des interventions chirurgicales de courte comme de longue durée.

Décurarisation du bloc neuromusculaire

L'action du bromure vécuronium peut être antagonisée par du sugammadex ou de la néostigmine (inhibiteur réversible de l'acétylcholinestérase). Le sugammadex peut être administré soit pour une décurarisation dite de routine (réapparition de la deuxième réponse (T₂) après une stimulation par train-de-quatre à l'adducteur du pouce) soit pour une décurarisation à niveau de bloc plus profond (réapparition de 1 à 2 réponses après stimulation en compte post-tétanique (PTC) à l'adducteur du pouce) ou pour une décurarisation immédiate (3 minutes après l'administration du bromure de vécuronium).

Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase peuvent être administrés à la réapparition de la quatrième réponse après une stimulation par train-de-quatre à l'adducteur du pouce.

Utilisation en pédiatrie

Chez le nouveau-né et le nourrisson

Avec des anesthésies à l'halothane au protoxyde d'azote et oxygène, la dose DA₉₅ du bromure de vécuronium s'est avérée être à peu près la même chez le nouveau-né et le nourrisson (environ 47 µg/kg) que chez l'adulte. Le délai d'action du bromure de vécuronium est considérablement plus court chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l'enfant et l'adulte probablement du fait d'un temps de circulation plus court et d'un débit cardiaque relativement plus important. Chez ces patients, une plus grande sensibilité de la jonction neuromusculaire à l'action des curares peut également contribuer à raccourcir le délai d'action.

Avec le bromure de vécuronium, le temps de curarisation et de décurarisation est plus long chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l'adulte. De ce fait, il n'est pas nécessaire de faire des réinjections aussi fréquentes chez le nouveau-né et le nourrisson.

Chez l'enfant

Chez l'enfant, la dose DA₉₅ de bromure de vécuronium sous anesthésie au protoxyde d'azote et oxygène s'est avérée être supérieure à celle de l'adulte (respectivement 0,081 et 0,043 mg/kg).

Chez l'enfant, la durée d'action et le temps de récupération du bromure de vécuronium sont respectivement de 30 % et de 20 % à 30 % plus courts que chez l'adulte.

Comme chez l'adulte, il n'existe chez l'enfant aucun effet cumulatif après injection répétée de doses d'entretien correspondant environ au quart de la dose initiale et administrées lorsque la hauteur du twitch est remontée à 25 % de sa réponse de contrôle à l'adducteur du pouce

Après l'administration intraveineuse de 0,1 à 0,15 mg/kg de bromure de vécuronium, la demi-vie de distribution du bromure de vécuronium est d'environ 1,2 à 1,4 minutes. Il se répartit essentiellement dans le secteur extra‑cellulaire. A l'état d'équilibre, le volume de distribution atteint 0,19 à 0,51 l/kg chez l'adulte.

La clairance plasmatique du bromure de vécuronium s'élève à 3,0 – 6,4 ml/kg/min et sa demi-vie d'élimination plasmatique est de 36 à 117 minutes.

L'importance de la métabolisation du bromure de vécuronium est relativement faible. Chez l'homme, un métabolite actif 3-hydroxy du bromure de vécuronium, dont le pouvoir curarisant est inférieur d'environ 50 % à celui du bromure de vécuronium, est formé dans le foie. Chez les patients ne présentant ni insuffisance hépatique, ni insuffisance rénale, la concentration plasmatique de ce dérivé est inférieure à la limite de détection et il ne contribue donc pas au bloc neuromusculaire obtenu après l'administration de bromure de vécuronium.

L'excrétion biliaire est la principale voie d'élimination. On estime que dans les 24 heures suivant l'administration intraveineuse de bromure de vécuronium, 40 à 60 % de la dose injectée sont excrétés dans la bile sous forme de composés monoquaternaires. Il s'agit, pour 95 %, de bromure de vécuronium inchangé et, pour moins de 5 %, de 3-hydroxy vécuronium.

Une prolongation de la durée d'action a été observée chez les patients ayant une affection hépatique et/ou biliaire, probablement à cause d'une diminution de la clairance conduisant à un allongement de la demi-vie d'élimination.

Population pédiatrique

Il existe peu de données pharmacocinétiques concernant le vécuronium dans la population pédiatrique. Après administration par voie intraveineuse, la clairance plasmatique du vécuronium est similaire chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants (de 2,8 à 9,0 ml.kg-1.min-1) et ne diffère pas de celle des adultes. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Veq), chez les nourrissons est similaire à celui des patients adultes (0,29 à 0,43 l / kg), alors qu'il est légèrement plus faible chez les enfants (0,13 à 0,32 l / kg).

Les effets indésirables sont rares (<1/1000)⁽¹⁾. Les effets indésirables les plus fréquents incluent des modifications des signes vitaux et un bloc neuromusculaire prolongé. Voir également les explications après le tableau.

MedDRA version 8.0.

¹Les fréquences sont estimées à partir des données de l'utilisation post-commercialisation et de la littérature.

²Après une utilisation au long cours en unité de soins intensifs.

Hypersensibilité au vécuronium ou à l'ion bromure ou à l'un des excipients de NORCURON.

Grossesse

Les données relatives à l'utilisation du bromure de vécuronium au cours de la gestation (chez l'animal) et de la grossesse (chez la femme) sont insuffisantes pour évaluer les risques potentiels encourus par le fœtus. L'utilisation du bromure de vécuronium est déconseillée au cours de la grossesse.

Césariennes

Des études réalisées avec le bromure de vécuronium administré à des doses atteignant 0,1 mg/kg ont montré sa sécurité d'emploi au cours des césariennes. La dose utilisée au cours des césariennes ne doit pas dépasser 0,1 mg/kg. Dans plusieurs études cliniques, le bromure de vécuronium n'a modifié ni l'indice d'Apgar, ni le tonus musculaire fœtal, ni son adaptation cardiorespiratoire. L'étude d'échantillons de sang prélevés au cordon ombilical montre que le passage transplacentaire du bromure de vécuronium est très faible et insuffisant pour provoquer des effets secondaires cliniquement observables chez le nouveau-né.

La fin de la grossesse, d'un point de vue anesthésique, expose au syndrome de Mendelson (pneumopathie acide par inhalation de suc gastrique).

Dans ces conditions, l'intubation doit être rapide et il importe de privilégier un curare à délai d'action bref comme le suxaméthonium.

Le relais peut être pris par un curare non dépolarisant.

Aucune donnée sur l'utilisation du bromure de vécuronium au cours de l'allaitement n'est disponible en clinique.

L'allaitement devra être suspendu au moins 12 h après l'administration de bromure de vécuronium.

En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doit être maintenu sous ventilation assistée et être sédaté. Dans cette situation, il y a deux options pour la décurarisation du bloc neuro-musculaire: (1) Le sugammadex peut être utilisé pour décurariser un bloc profond. La dose de sugammadex à administrer dépend du degré du bloc neuromusculaire. (2) La néostigmine (inhibiteur de l'acétylcholinestérase) ne peut être utilisé qu'après le début de la décurarisation spontanée significatif et doit être administré à dose appropriée. Cette administration est guidée par les données fournies par le monitorage instrumental de la curarisation avec notamment la visualisation de 4 réponses franches à l'adducteur du pouce après une stimulation en train-de-quatre.

L'efficacité de cette décurarisation pharmacologique avec la néostigmine ou le sugammadex est évaluée par le monitorage instrumental de la curarisation. En cas d'inefficacité, le retrait de la sonde d'intubation de la trachée sera différée et la ventilation assistée maintenue jusqu'à la restauration d'une force musculaire normale.

Dans l'éventualité où l'administration de l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase n'inhiberait pas les effets curarisants du bromure de vécuronium, la ventilation assistée devra être maintenue jusqu'à la restauration de la respiration spontanée.

L'administration répétée d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase peut être dangereuse. Il est recommandé de ne pas dépasser 70 µg/kg (dose totale) de néostigmine.

Certaines substances peuvent modifier l'intensité et/ou la durée de l'effet des curares non dépolarisants.

Potentialisation de l'effet

Les anesthésiques inhalés halogénés potentialisent le bloc neuromusculaire induit par le bromure de vécuronium. Cet effet ne se manifeste qu'avec les doses d'entretien . L'inversion du bloc neuromusculaire avec les inhibiteurs de la cholinestérase peut également être inhibée.

Après intubation avec le suxaméthonium .

Autres médicaments:

Antibiotiques: aminosides, lincosamides et polymyxine, pénicillines.

Diurétiques, quinidine et son isomère la quinine, sels de magnésium, inhibiteurs calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne IV, bupivacaïne en épidurale) et administration de charge de phénitoïne ou d'agents β-bloquants.

Une recurarisation a été observée après l'administration post-opératoire de: aminosides, lincosamides, polymyxines et pénicillines, quinidine, quinine et sels de magnésium .

Diminution de l'effet

Administration préalable chronique de phénytoïne ou de carbamazépine.

Effet variable

L'administration d'autres curares non dépolarisants avec le bromure de vécuronium peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du bloc neuromusculaire, en fonction de l'ordre d'administration et du curare utilisé.

Le suxaméthonium administré après le bromure de vécuronium peut potentialiser ou atténuer l'effet de blocage neuromusculaire du bromure de vécuronium.

Effets de NORCURON sur les autres médicaments:

La co-administration de lidocaïne et de bromure de vécuronium peut réduire le délai d'action de la lidocaïne.

En principe, le monitorage instrumental de la curarisation est maintenu jusqu'à la décurarisation complète permet de pallier toute interaction. Toutefois, une recurarisation non prévue pourrait survenir, dans le cas d'une couverture antibiotique post-opératoire avec un aminoside, par exemple.

Mises en garde spéciales

Le bromure de vécuronium entraînant une paralysie des muscles respiratoires, il est obligatoire d'avoir recours à une ventilation assistée chez les patients traités par ce médicament jusqu'à décurarisation complète au mieux estimée par des tests instrumentaux et cliniques (monitorage de la curarisation). En cas de difficultés de contrôle des voies aériennes (ventilation au masque impossible notamment) après l'administration de vécuronium, l'utilisation de sugammadex à dose adaptée peut être envisagée.

Comme avec tous les myorelaxants, une curarisation résiduelle a été rapportée avec le bromure de vécuronium. Afin de prévenir les complications liées à la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder à l'extubation seulement après que le patient ait complètement récupéré du bloc neuromusculaire. Les autres facteurs pouvant être à l'origine d'une curarisation résiduelle après l'extubation postopératoire (comme certaines interactions médicamenteuses ou l'état du patient) doivent être pris en considération. L'utilisation d'un agent décurarisant (néostigmine ou sugammadex) est indiquée en cas de curarisation résiduelle. Les modalités d'administration de ces agents décurarisants sont guidées par le monitorage instrumental de la curarisation .

Des réactions anaphylactiques avec tous les myorelaxants ont été décrites. Bien que ceci ne se produise que très rarement avec le bromure de vécuronium, il est nécessaire d'évoquer leur survenue éventuelle et de prendre les précautions adéquates. Il convient de prendre des précautions particulières en cas d'antécédents connus de réactions anaphylactiques aux myorelaxants, une réactivité allergique croisée pouvant se produire avec ces agents.

Le bromure de vécuronium est dénué d'effets cardiovasculaires aux doses cliniques, il n'atténue donc pas la bradycardie provoquée par certains types d'anesthésiques et d'opiacés ou par un réflexe vagal péri-opératoire. L'emploi de médicaments vagolytiques (atropine) lors de l'induction de l'anesthésie permet de corriger ces réactions. Il est souhaitable de réexaminer leur posologie, pour les interventions chirurgicales au cours desquelles le risque de survenue de bradycardie est le plus grand (par exemple, interventions avec des anesthésiques connus pour exercer des effets vagotoniques, interventions ophtalmologiques, abdominales ou ano-rectales). Le risque de bradycardie est majoré en cas de traitement préalable par un bétabloquant.

Généralement, après utilisation sur une longue durée de myorelaxants en unité de soins intensifs, des paralysies prolongées et/ou une faiblesse musculaire ont été notées. Afin de prévenir une prolongation possible du bloc neuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandé d'utiliser un monitorage instrumental de la curarisation tout au long de l'utilisation des myorelaxants dans le contexte de la réanimation. De plus, les patients doivent recevoir une analgésie adaptée et être sédatés. Enfin, la dose de myorelaxant doit être ajustée individuellement pour chaque patient par un praticien expérimenté familiarisé avec leur action et avec les techniques appropriées de monitorage du bloc neuromusculaire, ou sous son contrôle. Des myopathies ont été fréquemment rapportées après l'administration au long cours, dans les unités de soins intensifs, de curares non dépolarisants associés à une corticothérapie ou un traitement par aminosides. Par conséquent, chez les patients recevant à la fois des myorelaxants et des corticoïdes, la durée d'utilisation du myorelaxant doit être la plus limitée possible . En cas d'administration répétée en réanimation la prolongation du bloc neuromusculaire peut être en rapport avec l'accumulation du métabolite actif du vécuronium, le 3-OH vécuronium. Cette accumulation est d'autant plus importante en cas d'insuffisance rénale.

Précautions particulières d'emploi

Les conditions suivantes peuvent modifier les caractéristiques pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de vécuronium:

Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale

Le bromure de vécuronium étant éliminé par voie biliaire et urinaire, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une affection hépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquement significatives. Chez ces patients, on a observé une prolongation de la durée d'action, en particulier en cas d'administration de doses élevées de bromure de vécuronium (0,15 - 0,2 mg/kg) à des patients ayant une affection hépatique.

Anomalies circulatoires

Lorsqu'il existe un allongement du temps de circulation (maladies cardiovasculaires, sénescence, états œdémateux avec augmentation du volume de distribution), il peut y avoir un allongement du délai d'action. La durée d'action peut également être prolongée du fait d'une réduction de la clairance plasmatique.

Affections neuromusculaires

Comme tous les myorelaxants, le bromure de vécuronium doit être utilisé avec d'extrêmes précautions chez les patients atteints d'affections neuromusculaires puisque la réponse aux curares peut être considérablement modifiée dans de tels cas. L'ampleur et la nature de ces changements peuvent varier considérablement. Chez les patients souffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), de faibles doses de bromure de vécuronium peuvent avoir des effets marqués et son utilisation n'est pas recommandée dans ces situations. En cas d'utilisation du bromure de vécuronium dans ces situations il est nécessaire de titrer la dose sous couvert d'un monitorage instrumental de la curarisation.

Hypothermie

Au cours d'interventions chirurgicales sous hypothermie, l'effet de blocage neuromusculaire du bromure de vécuronium est majoré et la durée d'action est prolongée.

Obésité

Comme avec les autres myorelaxants, un allongement des durées de curarisation et de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation du bromure de vécuromium chez les patients obèses lorsque la dose est calculée sur le poids réel. Il est recommandé d'utiliser le poids théorique pour adapter la dose de bromure de vécuronium.

Brûlés

Ces patients développent généralement une résistance aux curares non dépolarisants. Il convient donc d'ajuster la posologie du bromure de vécuronium en fonction de la réponse.

Conditions pouvant augmenter les effets du bromure de vécuronium

Hypokaliémie (par ex. après vomissements importants, diarrhées et traitement diurétique), hypermagnésémie, hypocalcémie (après des transfusions massives), hypoprotidémie, déshydratation, acidose et hypercapnie. Des perturbations électrolytiques significatives, des modifications du pH sanguin ou une déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure du possible.

Ce médicament contient du sodium. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.