Résumé des caractéristiques du médicament - NORSET

NORSET est indiqué chez les adultes dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs.

La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquement médiée par les récepteurs 5-HT₁, les récepteurs 5-HT₂ et 5-HT₃ étant bloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblent intervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S(+) en bloquant les récepteurs α₂ et 5-HT₂ et l'énantiomère R(–) en bloquant les récepteurs 5-HT₃.

Absorption

Après administration orale de NORSET, la mirtazapine, substance active, est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité ≈ 50 %), le pic de concentration plasmatique étant atteint en deux heures environ. La prise de nourriture n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.

Distribution

La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d'environ 85 %.

Biotransformation

Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation et l'oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant de l'étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite 8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de la formation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profil pharmacocinétique que la substance mère.

Élimination

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines et les fèces en quelques jours.

La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; des demi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois été observées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommes jeunes. La demi-vie d'élimination est suffisante pour justifier une prise quotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, après lesquels le produit ne s'accumule plus.

Linéarité/non-linéarité

La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchette des doses recommandées.

Populations particulières

La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisance rénale ou hépatique.

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômes associés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficile de distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceux causés par le traitement par NORSET.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5 % des patients traités par NORSET au cours d'études randomisées versus placebo (voir ci-dessous) sont une somnolence, une sédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation de l'appétit, un étourdissement et une fatigue.

Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ont évalué les effets indésirables de NORSET. La méta-analyse a étudié 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à 12 semaines et incluant 1 501 patients (134 années-patients) recevant des doses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients (79 années-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essais ont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec le traitement par placebo.

Le tableau 1 présente l'incidence par catégorie des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée sous NORSET que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effets indésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement de ces évènements au cours des essais cliniques. La fréquence des effets indésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n'a été observé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versus placebo, a été classée comme « indéterminée ».

Tableau 1. Effets indésirables de NORSET

¹Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par NORSET qu'avec le placebo.

²Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus plus fréquemment pendant le traitement par le placebo qu'avec NORSET, mais sans différence statistiquement significative.

³Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo qu'avec NORSET.

⁴N.B. une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réduction de la somnolence/sédation, mais peut compromettre l'efficacité antidépressive.

⁵Au cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou s'aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d'un traitement par mirtazapine.

⁶Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt .

Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ont montré des élévations transitoires des transaminases et des gamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquence statistiquement significative des effets indésirables associés n'a été rapportée sous NORSET comparativement au placebo).

Population pédiatrique

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Association de la mirtazapine et d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) .

En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Grossesse

Les données limitées concernant l'utilisation de la mirtazapine chez la femme enceinte ne montrent pas d'augmentation du risque de malformations congénitales. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène cliniquement significatif, cependant une toxicité sur le développement a été observée .

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Bien qu'aucune étude n'ait étudié l'existence d'une association entre HTAP et traitement par mirtazapine, ce risque potentiel ne peut être exclu, compte tenu du mécanisme d'action impliqué (augmentation des concentrations de sérotonine).

NORSET doit être prescrit avec prudence chez la femme enceinte. Si NORSET est utilisé jusqu'à la naissance ou peu avant, une surveillance post-natale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions de sevrage.

Allaitement

Les études chez l'animal et des données limitées chez l'homme ont montré que la mirtazapine n'était excrétée dans le lait maternel qu'en très faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou le traitement par NORSET doit être prise en tenant compte, d'une part du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant, et d'autre part du bénéfice du traitement par NORSET pour la mère.

Fertilité

Des études non cliniques de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

L'expérience actuelle sur le surdosage avec NORSET seul indique que les symptômes sont en général légers. Une dépression du système nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsi qu'une tachycardie et une hyper ou hypotension légère. Cependant, une issue plus sévère (y compris fatale) est possible, à des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas de polyintoxication. Dans ces cas, un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointe ont également été rapportés.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitement assurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. Un contrôle de l'électrocardiogramme (ECG) devra être effectué. L'utilisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également être envisagés.

Population pédiatrique

Des mesures appropriées telles que décrites chez l'adulte doivent être entreprises en cas de surdosage chez l'enfant.

Interactions pharmacodynamiques

La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), ou moins de deux semaines après l'arrêt d'un traitement par IMAO.

La mirtazapine peut augmenter les effets sédatifs des benzodiazépines et autres sédatifs. La prudence est de rigueur en cas d'association de mirtazapine avec ces médicaments.

La mirtazapine peut augmenter l'effet dépresseur de l'alcool sur le SNC. Les patients doivent donc être informés de la nécessité d'éviter la prise de boissons alcoolisées pendant le traitement.

En cas d'association de mirtazapine à d'autres substances actives sérotoninergiques (ex. ISRS et venlafaxine), il existe un risque d'interaction pouvant entraîner l'apparition d'un syndrome sérotoninergique. L'expérience depuis commercialisation montre que le syndrome sérotoninergique survient très rarement chez les patients traités par mirtazapine en association avec un ISRS ou de la venlafaxine. Si cette association est jugée cliniquement nécessaire, les adaptations posologiques seront effectuées avec prudence et une surveillance suffisamment étroite devra être assurée pour détecter les premiers signes de stimulation sérotoninergique excessive.

L'administration d'une dose de 30 mg de mirtazapine en une prise par jour a entraîné une augmentation faible mais statistiquement significative du Rapport Normalisé International (INR) chez des sujets traités par warfarine. Compte-tenu qu'à une dose plus élevée de mirtazapine un effet plus prononcé ne peut être exclu, il est recommandé de surveiller l'INR en cas d'association de warfarine et de mirtazapine.

Interactions pharmacodynamiques

La mirtazapine est largement métabolisée par les iso-enzymes CYP2D6 et CYP3A4, et dans une moindre mesure par l'iso-enzyme CYP1A2. Une étude d'interaction chez des volontaires sains a montré que la paroxétine (inhibiteur du CYP2D6) n'avait aucune influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine à l'état d'équilibre. La co-administration de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation des pics plasmatiques et de l'aire sous la courbe (ASC) de la mirtazapine de respectivement 40 % et 50 %. La prudence est de rigueur en cas de co-administration de mirtazapine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, inhibiteurs de la protéase du VIH, antifongiques azolés, érythromycine ou néfazodone.

La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, augmentent la clairance de la mirtazapine d'environ 2 fois, résultant en une diminution de 45 % à 60 % des concentrations plasmatiques de mirtazapine. En cas d'ajout de carbamazépine ou d'un autre inducteur du métabolisme hépatique (tels que la rifampicine) au traitement par mirtazapine, une augmentation de la dose de mirtazapine peut être nécessaire. Lorsque le traitement par l'un de ces médicaments est interrompu, il peut être nécessaire de réduire la dose de mirtazapine.

En cas de co-administration de cimétidine, la biodisponibilité de la mirtazapine peut être augmentée de plus de 50 %. Une réduction de la dose de mirtazapine peut être nécessaire lorsqu'une association avec de la cimétidine est débutée, tandis qu'une augmentation peut être nécessaire au moment de l'arrêt du traitement par la cimétidine.

Dans les études d'interaction in vivo, la mirtazapine n'a pas influencé les paramètres pharmacocinétiques de la rispéridone (substrat du CYP2D6 et CYP3A4), de la paroxétine (substrat et inhibiteur du CYP2D6), de la carbamazépine et de la phénytoïne (substrats et inducteurs du CYP3A4), de l'amitriptyline ou de la cimétidine.

Aucun effet ou changement cliniquement pertinent des paramètres pharmacocinétiques de la mirtazapine n'a été observé chez l'homme lors d'une association de mirtazapine et de lithium.