Résumé des caractéristiques du médicament - NORVIR

Le ritonavir est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).

Ritonavir administré comme potentialisateur pharmacocinétique :La potentialisation de la pharmacocinétique par le ritonavir repose sur son action en tant que puissant inhibiteur du métabolisme induit par les CYP3A. Le degré de potentialisation est lié au métabolisme de l'inhibiteur de protéase coadministré et à l'impact de l'inhibiteur de protéase coadministré sur le métabolisme du ritonavir. L'inhibition maximale du métabolisme des inhibiteurs de protéase coadministrés est généralement atteinte avec des doses de ritonavir de 100 mg par jour à 200 mg deux fois par jour et dépend de l'inhibiteur de protéase coadministré. Pour plus d'informations sur les effets du ritonavir sur le métabolisme des inhibiteurs de protéase coadministrés, cf Interactions ainsi que le Résumé des Caractéristiques du Produit des IP coadministrés.

Ritonavir administré comme agent antirétroviral :Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des protéases aspartyl du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. L'inhibition des protéases du VIH rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui aboutit à la production de particules du VIH morphologiquement immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH, et son activité inhibitrice vis-à-vis des protéases aspartyl humaines est très faible.Le ritonavir (autorisé en 1996) a été le premier inhibiteur de protéase dont l'efficacité a été prouvée au cours d'une étude avec des critères d'évaluation cliniques. Cependant, du fait de ses propriétés inhibitrices du métabolisme, le ritonavir est principalement utilisé en pratique clinique comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase .Effets sur l'électrocardiogramme :L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 45 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3e jour. La différence maximale des moyennes (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %) du QTcF par rapport au placebo a été de 5,5 (7,6) pour le ritonavir 400 mg deux fois par jour. Au 3e jour, l'exposition au ritonavir a été approximativement 1,5 fois plus élevée que celle observée à l'état d'équilibre avec la dose de 600 mg deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3e jour chez les sujets recevant le ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,0 et 24,0 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 252 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque de 2e ou 3e degré .Résistance : Des souches de VIH-1 résistantes au ritonavir ont été sélectionnées in vitro et isolées chez des patients traités par ritonavir à doses thérapeutiques.La diminution de l'activité antirétrovirale du ritonavir est surtout associée aux mutations des protéases V82A/F/T/S et I84V. L'accumulation d'autres mutations dans le gène de la protéase (dont les mutations aux positions 20, 33, 36, 46, 54, 71 et 90) peut aussi contribuer à la résistance au ritonavir.En général, lorsque les mutations associées à la résistance au ritonavir s'accumulent, la sensibilité aux autres IP peut diminuer du fait des résistances croisées. Le Résumé des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs de protéase ou les recommandations officielles actualisées doivent être consultés pour les informations spécifiques relatives aux mutations des protéases associées à une diminution de la sensibilité à ces composants.Données pharmacodynamiques cliniques : Les effets du ritonavir (seul ou en association avec d'autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité virale tels que le nombre des cellules CD4 et l'ARN viral ont été étudiés dans plusieurs études menées chez des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes :Chez l'adulte :

• Une étude contrôlée du ritonavir réalisée en 1996 chez des patients infectés par le VIH-1, déjà traités avec des analogues nucléosidiques et dont le nombre des cellules CD4 est inférieur ou égal à 100 cellules/µl, a montré une réduction de la mortalité et des événements indicateurs du sida. La diminution moyenne de l'ARN viral après 16 semaines a été de - 0,79 log10 (diminution moyenne maximale : 1,29 log10) dans le groupe traité par ritonavir, contre - 0,01 log10 pour le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
• Dans une étude réalisée en 1996 chez des patients dont l'infection par le VIH-1 était moins avancée (CD4 200-500 cellules/µl) et n'ayant pas suivi de traitement antirétroviral préalable, le ritonavir administré seul ou en association avec la zidovudine a réduit la charge virale plasmatique et augmenté le nombre de cellules CD4. La modification du taux moyen de l'ARN viral après 48 semaines fut de - 0,88 log10 dans le groupe traité par ritonavir, contre - 0,66 log10 pour le groupe traité par l'association ritonavir + zidovudine, et - 0,42 log10 pour le groupe traité par zidovudine.La poursuite du traitement par le ritonavir doit être évaluée à l'aide de la charge virale du fait de la possibilité d'émergence de résistance .

• Dans un essai clinique ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH, cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux détectables d'ARN en faveur d'une trithérapie (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
• Dans une étude réalisée en 2003, 50 enfants infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et lamivudine, âgés de 4 semaines à 2 ans, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec 160 mg/m2 de zidovudine toutes les 8 heures et 4 mg/kg de lamivudine toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 72 % et 36 % des patients ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN HIV-1 de ≤ 400 copies/ml aux semaines 16 et 104. La réponse a été similaire quels que soient la dose et l'âge des patients.
• Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants âgés de 6 mois à 12 ans infectés par le VIH-1, naïfs de traitement par inhibiteur de protéase et par lamivudine et/ou stavudine, ont reçu 350 ou 450 mg/m2 de ritonavir toutes les 12 heures en administration concomitante avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses en intention de traiter, respectivement 50 % et 57 % des patients dans les groupes aux doses de 350 et 450 mg/m2 ont atteint une réduction des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 de ≤ 400 copies/ml à la semaine 48.

Absorption :Le ritonavir n'ayant pas de formulation parentérale, l'absorption et la biodisponibilité absolue n'ont pas été déterminées. La pharmacocinétique du ritonavir a été observée au cours d'une étude à doses multiples menée chez des adultes volontaires séropositifs pour le VIH non à jeun. En doses multiples, l'accumulation de ritonavir était légèrement inférieure aux prévisions basées sur les résultats obtenus avec une dose unique. Ceci est dû à une augmentation proportionnelle au temps et à la dose de la clairance apparente (Cl/F). Il a été observé que les concentrations minimales de ritonavir diminuaient avec le temps, probablement en raison de l'induction enzymatique, mais semblaient se stabiliser au bout de deux semaines. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) est resté constant, environ 4 heures, avec les doses croissantes. L'élimination rénale moyenne a été inférieure à 0,1 l/h et est restée relativement constante pour les différentes doses.Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques de ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous. Après administration unique d'un comprimé de 100 mg, les concentrations plasmatiques du ritonavir sont comparables à celles observées avec la capsule molle de 100 mg administrée avec un repas.

Grossesse :Un nombre important (6100 naissances vivantes) de femmes enceintes a été exposé au ritonavir, dont 2800 naissances vivantes exposées au cours du premier trimestre de la grossesse. Ces données proviennent en grande partie de cas où le ritonavir était utilisé dans un traitement par association, non à des doses thérapeutiques mais à des doses plus faibles comme potentialisateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase. Ces données indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation du taux d'anomalies congénitales par comparaison aux taux observés dans les systèmes de surveillance des anomalies congénitales dans la population générale. Les données chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction . Norvir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Le ritonavir agit en diminuant l'effet des contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode de contraception alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement.

Allaitement :Des données publiées limitées ont rapporté que le ritonavir passe dans le lait maternel.

Il n'y a pas d'information concernant les effets du ritonavir sur l'enfant allaité, ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. En raison du risque :

Fertilité :Aucune donnée clinique de l'effet du ritonavir sur la fertilité humaine n'est disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère du ritonavir sur la fertilité .

Symptômes :L'expérience chez l'Homme de surdosage aigu avec le ritonavir est limitée. Au cours d'un essai clinique, un patient a pris 1500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a présenté des paresthésies, qui ont disparu après diminution de la dose. Un cas d'insuffisance rénale avec hyperéosinophilie a été rapporté.Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.

Conduite à tenir :Il n'y a pas d'antidote spécifique du ritonavir. La prise en charge du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. Compte tenu des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d'une élimination digestive, le traitement du surdosage pourra comprendre un lavage gastrique et l'administration de charbon activé. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité substantielle de médicament est improbable.