Résumé des caractéristiques du médicament - NOZINAN

Chez l'adulte :

États psychotiques aigus.

États psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

En association avec un antidépresseur, traitement de courte durée de certaines formes sévères d'épisode dépressif majeur. Cette association ne peut se faire que pendant la période initiale du traitement, soit pendant 4 à 6 semaines.

Chez l'enfant de plus de 3 ans :

Troubles graves du comportement de l'enfant avec agitation et agressivité.

Les antipsychotiques neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques qui sont responsables:

de l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,

d'effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).

Dans le cas de la lévomépromazine, cette activité antidopaminergique est d'importance moyenne: l'activité antipsychotique est faible; les effets extrapyramidaux sont très modérés.

La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation, en général recherchée en clinique), adrénolytiques et anticholinergiques marquées.

Les concentrations sériques maximales sont atteintes en moyenne au bout de 1 à 3 heures après une prise orale.

La biodisponibilité est de 50 %.

La demi-vie de la lévomépromazine est très variable selon les sujets (15 à 80 heures).

Les métabolites de la lévomépromazine sont des dérivés sulfoxydés et un dérivé déméthylé actif.

L'élimination est urinaire et fécale.

Dès les faibles doses:

Troubles neuro-végétatifs:

hypotension orthostatique,

effets anticholinergiques à type de sécheresse de la bouche, constipation voire iléus paralytique, troubles de l'accommodation, risque de rétention urinaire .

Troubles neuropsychiques:

sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement;

indifférence, réactions anxieuses, variation de l'état thymique.

A doses plus élevées:

Troubles neuropsychiques:

dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres, trismus...),

syndrome extrapyramidal:

akinétique avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques

hyperkinéto-hypertonique, excito-moteur

akathisie.

dyskinésies tardives, survenant surtout lors de cures prolongées. Ces dyskinésies tardives surviennent parfois à l'arrêt du neuroleptique et disparaissent lors de sa réintroduction ou à l'augmentation de la posologie.

Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.

Troubles neuro-végétatifs:

effets anticholinergiques: de très rares cas d'entérocolite nécrosante potentiellement fatale ont été rapportés .

Troubles endocriniens et métaboliques:

hyperprolactinémie: aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie, impuissance, frigidité.

dysrégulation thermique,

prise de poids,

hyperglycémie, diabète, altération de la tolérance au glucose .

Rarement et dose-dépendants:

Troubles cardiaques:

allongement de l'intervalle QT.

de très rares cas de torsades de pointes ont été rapportés.

Plus rarement, et non dose-dépendants:

Troubles cutanés:

réactions cutanées allergiques,

photosensibilisation.

Troubles hématologiques:

agranulocytose exceptionnelle: des contrôles réguliers de la formule sanguine sont recommandés,

leucopénie.

Troubles ophtalmologiques:

dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'œil, dus à l'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.

Affections hépatobiliaires :

augmentation des transaminases, ictère cholestatique, hépatite de type cholestatique, cytolytique et mixte.

Autres troubles observés:

positivité des anticorps antinucléaires sans lupus érythémateux clinique,

syndrome malin des neuroleptiques ,

très rares cas de priapisme.

Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ainsi que des cas de mort subite inexpliquée ont été rapportés chez des patients traités par les neuroleptiques antipsychotiques à structure phénothiaziniques, butyrophénone ou benzamide .

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques - fréquence inconnue .

Grossesse, puerpérium et conditions périnatales : syndrome de sevrage néonatal – fréquence indéterminée.

Affections du système nerveux : Etats confusionnels, Convulsions – fréquence indéterminée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyponatrémie, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH) - fréquence indéterminée.

Hypersensibilité à la lévomépromazine ou à l'un des autres constituants.

Risque de glaucome par fermeture de l'angle.

Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.

Antécédent d'agranulocytose.

En association avec :

les dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide),

le citalopram, l'escitalopram,

l'hydroxyzine

la pipéraquine

la dompéridone

Chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie coeliaque).

Grossesse

Aucune étude spécifique chez l'animal n'a été menée afin d'évaluer l'effet de la lévomépromazine sur la reproduction.

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Dans l'espèce humaine, le risque tératogène de la lévomépromazine n'a pas été évalué. Différentes études épidémiologiques prospectives conduites avec d'autres phénothiazines ont conclu à des résultats contradictoires concernant le risque tératogène.

L'utilisation de lévomépromazine n'est pas recommandée au cours de la grossesse sauf si la situation clinique de la patiente le justifie.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont NOZINAN) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d'événements indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation.

En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés

Allaitement

La lévomépromazine passe dans le lait maternel humain. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu.

L'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Fertilité

Il n'y a pas de données sur la fertilité chez les animaux.

La lévomépromazine peut entraîner une hyperprolactinémie et des troubles de la fonction de reproduction pouvant avoir un effet sur la fertilité féminine et/ou masculine.

Convulsions, syndrome parkinsonien gravissime, coma.

Traitement symptomatique, surveillance respiratoire et cardiaque continue (risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'à rétablissement du patient .

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

D'autres molécules n'appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour le dolasétron, l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle :

des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes ;

les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.

Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner une hypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à visée urologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques phénothiaziniques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leur utilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l'intensité de cet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe, avec les niveaux de contrainte correspondants.

Associations contre-indiquées

+ Dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

+ Citalopram, escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe

Associations déconseillées

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), et autres médicament tels que arsénieux, diphémanil, dolasetron IV, dompéridone, érythromycine IV, méquitazine, mizolastine, vincamine IV, lévofloxacine, moxifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, toremifène, vandétanib.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointe (amisulpride, chlorpromazine, cyamemazine, dropéridol, flupenthixol, fluphenazine, halopéridol, pimozide, pipotiazine, pipamperone, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe. Si cela est possible,

interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et

surveillance ECG monitorée.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre

dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Lévodopa :

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.

Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, rasagiline, ropinirole, rotigotine, selegiline)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou

aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient

parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt

(leur arrêt brutal expose à un risque de "syndrome malin des neuroleptiques").

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinestérasiques)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsade de pointes. Surveillance clinique

et électrocardiographique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotericine B par voie IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Corriger toute

hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et

électrocardiographique.

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association.

+ Lithium

Risque d'apparition de signes neuropsychiques évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques

ou d'une intoxication au lithium.

Surveillance clinique et biologique (lithémie) régulière, notamment en début d'association.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants

Diminution de l'absorption digestive des neuroleptiques phénothiaziniques.

Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance des neuroleptiques phénothiaziniques

(plus de 2 heures, si possible).

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène

Risque accru de convulsions.

+ Autres médicaments atropiniques

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la

bouche…

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de

véhicules et l'utilisation de machines.

+ Dapoxetine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Médicament à l'origine d'une hypotension orthostatique

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.

Mises en garde spéciales

Tout patient doit être informé que l'apparition de fièvre, d'angine ou d'une autre infection impose d'avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l'hémogramme. En cas de modification franche de ce dernier (hyperleucocytose, granulopénie), l'administration de ce traitement sera interrompue.

Syndrome malin des neuroleptiques : en cas d'hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un des éléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigidité musculaire).

Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation et instabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie et constituer, par conséquent, des signes d'appels précoces. Bien que cet effet des neuroleptiques puisse avoir une origine idiosynchrasique, certains facteurs de risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintes organiques cérébrales.

Allongement de l'intervalle QT: la lévomépromazine prolonge de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Cet effet connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe, est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) . Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration, de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme :

bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

hypokaliémie,

allongement congénital de l'intervalle QT,

traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QT .

Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités par un neuroleptique.

Accident vasculaire cérébral : dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Patients âgés déments : le risque de mortalité est augmenté chez les patients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités par antipsychotiques.

Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de 10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement des antipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à 1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicaments comparativement au placebo.

A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque de mortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à 2,6 % dans le groupe placebo.

Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec les antipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décès semblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).

Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec les antipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiques peut augmenter la mortalité.

La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patients dans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'est pas claire.

Thromboembolie veineuse : des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par NOZINAN et des mesures préventives doivent être mises en œuvre .

En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de maladie de Parkinson.

La survenue d'un ileus paralytique pouvant être révélée par une distension et des douleurs abdominales impose une prise en charge en urgence.

De très rares cas d'entérocolite nécrosante potentiellement fatale ont été rapportés.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool, la lévodopa, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointe, la méthadone, d'autres neuroleptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe .

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie cœliaque.

Précautions d'emploi

La surveillance du traitement par la lévomépromazine doit être renforcée :

chez les épileptiques en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène; la survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement;

chez le sujet âgé présentant:

une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à la sédation et aux effets extrapyramidaux,

une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

une éventuelle hypertrophie prostatique;

chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison de effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits;

en cas d'insuffisances hépatique et/ou rénale sévères, en raison du risque d'accumulation.

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et la survenue ou l'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités par des phénothiazines .

Les patients traités par antipsychotiques, incluant NOZINAN, doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandations en vigueur. Il est recommandé de porter une attention particulière aux patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque de diabète.