Résumé des caractéristiques du médicament - OEDIEN

Contraception orale.

Traitement de l'acné modérée après échec de traitements topiques ou d'un traitement antibiotique oral adaptés chez les femmes optant pour un contraceptif oral.

La décision de prescrire OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque thromboembolique veineux (TEV), ainsi que du risque TEV associé à OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé en comparaison aux autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) .

Dans les études cliniques réalisées avec diénogest/éthinylestradiol, les indices de Pearl suivants ont été calculés :

Indice de Pearl non-ajusté : 0,454 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%: 0,701)

Indice de Pearl ajusté : 0,182 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%: 0,358).

OEDIEN, comprimé pelliculé est un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et un progestatif, le diénogest.

L'action contraceptive d'OEDIEN, comprimé pelliculé repose sur l'interaction de différents facteurs dont les plus importants sont le blocage de l'ovulation et la modification de la glaire cervicale.

Le diénogest est un dérivé de la nortestostérone, avec une affinité in-vitro pour le récepteur des progestatifs 10 à 30 fois moins élevée que celle des autres progestogènes synthétiques. Les études in vivo chez les animaux ont montré une forte activité progestative et antiandrogène. Le diénogest ne possède pas d'activité androgénique, glucocorticoïde ou minéralocorticoïde significatives in vivo.

La dose de diénogest seul nécessaire pour bloquer l'ovulation est de 1 mg/jour.

Avec l'utilisation de doses plus élevées de COC (0,05 mg d'éthinylestradiol), le risque de cancer de l'endomètre et des ovaires est réduit. La réciproque pour l'utilisation de doses plus faibles de COC doit encore être confirmée.

Ethinylestradiol :

Absorption

L'éthinylestradiol administré par voie orale est absorbé rapidement et entièrement. Des concentrations sériques maximales d'environ 67 pg/ml sont atteintes environ 1,5 à 4 heures après l'administration. Au cours de l'absorption et de l'effet de premier passage hépatique, l'éthinylestradiol est largement métabolisé, ce qui donne lieu à une biodisponibilité orale moyenne de 44 % environ.

La prise concomitante de nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le taux et le degré d'absorption de l'éthinylestradiol.

Distribution

L'éthinylestradiol se lie fortement mais non spécifiquement à l'albumine sérique (environ 98 %) ; il induit une augmentation des taux sériques de la globuline fixant les hormones sexuelles (SHBG). Un volume apparent de distribution d'environ 2,8 à 8,6 l/kg a été déterminé.

L'éthinylestradiol passe en petite quantité dans le lait maternel.

Biotransformation

L'Ethinylestradiol est métabolisé par conjugaison présystémique dans la muqueuse de l'intestin grêle et dans le foie. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreux métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronides et sulfate. La clairance de l'éthinylestradiol est d'environ 2,3 à 7 ml/min/kg.

Elimination

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent de manière biphasique, caractérisées par des demi-vies respectives d'environ une heure et 10–20 heures. L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec un ratio d'excrétion rénale biliaire de 4:6. La demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 1 jour.

Conditions à l'état d'équilibre :

L'état d'équilibre est atteint dans la deuxième moitié du cycle de traitement, lorsque les concentrations sériques d'éthinylestradiol augmentent selon un facteur d'environ 2 par rapport à une dose unique.

Diénogest :

Absorption

Le diénogest administré par voie orale est absorbé rapidement et presque entièrement. Des concentrations sériques maximales de 51 ng/ml sont atteintes environ 2,5 heures après une administration unique d'OEDIEN. Une biodisponibilité absolue d'environ 96% a été démontrée en association avec l'éthinylestradiol.

La prise concomitante d'aliments n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le taux et le degré d'absorption du diénogest.

Distribution

Le diénogest est lié à l'albumine sérique et ne se lie pas à la globuline fixant les hormones sexuelles (SHBG) et les globulines fixant les corticoïdes (CBG). Environ 10% des concentrations sériques totales de la substance actives ont présentes sous forme de stéroïde libre et environ 90% sont liées de manière non spécifique à l'albumine. Le volume de distribution apparent du diénogest se situe entre 37 et 45 l.

Biotransformation

Le diénogest est essentiellement métabolisé par le CYP3A4 par hydroxylation et conjugaison, avec formation importante de métabolites n'ayant pas d'activité endocrine. Ces métabolites sont éliminés très rapidement du plasma, de telle sorte que la fraction plasmatique principale est composée de diénogest inchangé. La clairance totale (Cl/F) est de 3,6 l/h après une dose unique.

Élimination

Les concentrations sériques de diénogest diminuent avec une demi-vie d'environ 9 heures. Seule des quantités insignifiantes de diénogest sont éliminées par voie rénale sous forme inchangée. Le ratio d'élimination urines/selles est d'environ 3:2 après administration orale de 0,1 mg / kg de poids corporel. Environ 86% de la dose administrée est éliminée dans les 6 jours, la majeure partie, 42%, étant éliminé la principalement avec l'urine dans les 24 premières heures.

Conditions à l'état d'équilibre

Les propriétés pharmacocinétiques du diénogest ne sont pas influencées par les taux de SHBG. A la suite d'une prise quotidienne, les taux sériques de substance active augmentent d'un facteur 1,5 et un état d'équilibre est atteint après environ 4 jours d'administration.

La fréquence des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques (n=4942) lors de l'utilisation de diénogest/ethinylestradiol est présentée dans le tableau suivant.

La fréquence des effets indésirables est classée comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Inconnue (ne peut être estimée sur la base des informations disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Le terme MedDRA le plus approprié (version 12.0) pour décrire les effets indésirables est listé. Les synonymes ou les conditions associées ne sont pas listés, mais doivent également être pris en compte.

Classification Système-Organe	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Inconnue
Infections et infestations		Vaginite/vulvovaginite, candidose vaginale ou autres infections mycosiques vulvovaginales	Salpingo-oophorite, infections des voies urinaires, cystite, mastite, cervicite, infections mycosiques, candidose, herpès labial, grippe, bronchite, sinusite, infections des voies respiratoires supérieures, infections virales
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)			Léiomyomes utérins, lipome du sein
Affections hématologiques et du système lymphatique			Anémie
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité
Affections endocriniennes			Virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Augmentation de l'appétit	Anorexie
Affections psychiatriques		Humeur dépressive	Dépression, troubles mentaux, insomnie, troubles du sommeil, agressivité	Changements d'humeur, diminution de la libido, augmentation de la libido
Affections du système nerveux	Céphalées	Migraine, vertiges	Accident vasculaire cérébral ischémique, troubles cérébro-vasculaires, dystonie
Affections oculaires			Sécheresse oculaire, irritation oculaire, oscillopsie, détérioration de la vision	Intolérance aux lentilles de contact
Affections de l'oreille et du labyrinthe			Perte soudaine de l'audition, acouphène, vertiges, baisse de l'acuité auditive
Affections cardiaques			Troubles cardiovasculaires, tachycardie1
Affections vasculaires		Hypertension, Hypotension	Thrombo-embolie veineuse (TEV), thrombo-embolie artérielle (TEA), embolie pulmonaire, thrombophlébite, hypertension diastolique, dysrégulation orthostatique, bouffées de chaleur, varices, troubles veineux, douleurs veineuses
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Asthme, hyperventilation
Affections gastro-intestinales		Douleur abdominale2, nausée, vomissement, diarrhée	Gastrite, entérite, dyspepsie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Acné, alopécie, rash3, prurit4	Dermatite allergique, dermatite atopique/névrodermite, eczéma, psoriasis, hyperhidrose, chloasma, troubles pigmentaire/hyperpigmentation, séborrhée, pellicules, hirsutisme, lésions cutanées, réactions cutanées, peau orange, angiome stellaire	Urticaire, érythème noueux, érythème polymorphe
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Dorsalgies, troubles musculo-squelettiques, myalgies, douleurs dans les extrémités
Affections des organes de reproduction et du sein	Douleurs dans les seins5	Hémorragies de privation irrégulières6, hémorragies intermenstruelles7, augmentation du volume mammaire8, œdèmes mammaires, dysménorrhée, perte vaginale, kyste ovarien, douleur pelvienne	Dysplasie cervicale, kystes des annexes de l'utérus, douleur au niveau des annexes de l'utérus, kystes mammaires, maladie fibrokystiques des seins, dyspareunie, galactorrhée, troubles menstruels	Sécrétion mammaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Fatigue9	Douleur thoracique, œdème périphérique, affection grippale, inflammation, fièvre, irritabilité	Rétention d'eau
Investigations		Fluctuations de poids10	Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie
Troubles congénitaux, familiaux et génétiques			Expression clinique de tissu mammaire surnuméraire

¹ Y compris augmentation de la fréquence cardiaque.

² Y compris douleur dans le haut et le bas de l'abdomen, des douleurs abdominales, flatulence.

³ Y compris éruption maculaire.

⁴ Y compris prurit généralisé.

⁵ Y compris inconfort du sein et sensibilité des seins.

⁶ Y compris ménorragies, hypoménorrhée, oligoménorrhée et aménorrhée.

⁷ Composé d'hémorragie vaginale et métrorragies.

⁸ Y compris gonflement des seins / gonflement.

⁹ Y compris asthénie et malaise.

¹⁰ Y compris prise de poids, diminution et fluctuations.

:

accidents thromboemboliques veineux ;

accidents thromboemboliques artériels ;

accidents cérébro-vasculaires ;

hypertension ;

hypertriglycéridémie ;

modification de la tolérance au glucose ou effet sur la résistance à l'insuline périphérique ;

tumeurs hépatiques (bénigne et maligne) ;

dysfonctionnement hépatique ;

chloasma ;

chez les femmes qui présentent un angio-œdème héréditaire, des œstrogènes administrés par voie exogène peuvent induire ou exacerber les symptômes de l'angio-œdème ;

survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec les COC n'est pas certaine : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose, maladie de Crohn, recto-colite hémorragique, cancer du col de l'utérus.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de contraceptifs oraux. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, cette augmentation est faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisation d'un COC reste inconnue.

Description de certains effets indésirables particuliers

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes. En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces situations lors de la prise d'un CHC, le traitement doit être interrompu immédiatement :

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée

Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine)

Affection cérébrovasculaire - présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT])

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux

Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires § hypertension artérielle sévère § dyslipoprotéinémie sévère

pancréatite, ou antécédent de pancréatite, si elle est associée à une hypertriglycéridémie sévère ;

affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques ;

tumeur hépatique (bénigne ou maligne) existante ou ancienne ;

tumeur maligne dépendante de stéroïdes sexuels connue ou suspectée (exemple: aux organes génitaux ou aux seins) ;

saignements vaginaux d'origine inconnue ;

L'utilisation concomitante d'OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé et de médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir est contre-indiquée .

Grossesse

OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé n'est pas indiqué pendant la grossesse .

En cas de découverte d'une grossesse sous OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé, son utilisation devra être immédiatement interrompue. De nombreuses études épidémiologiques n'ont révélé ni un risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un COC avant la grossesse, ni un effet tératogène si un COC a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables au cours de la grossesse et de l'allaitement . D'après ces données sur l'animal, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience de l'utilisation des COC pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pas été démontré chez l'homme.

L'augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise d'OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé .

Allaitement

L'allaitement peut être influencé par les COC car la production de lait peut être réduite et la composition du lait peut être modifiée. De petites quantités de stéroïdes contraceptifs et/ou leurs métabolites peuvent être excrétées dans le lait maternel lors de l'utilisation de COC. Ces quantités peuvent affecter l'enfant. Par conséquent, OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé jusqu'à la fin du sevrage.

Fertilité

Le retour à une fertilité normale est attendu immédiatement après l'arrêt du traitement.

La toxicité orale aigue de l'éthinylestradiol et du diénogest est très faible. Les symptômes susceptibles d'apparaître dans le cas d'un surdosage sont les suivants : nausées, vomissements et chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Dans la plupart des cas, aucun traitement spécifique n'est requis. Un traitement symptomatique devrait être donné si nécessaire.

Remarque : L'information concernant la prescription concomitante de médicaments doit être consultée pour identifier toute interaction éventuelle.

Effets d'autres médicaments sur OEDIEN :

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs des enzymes microsomales pouvant aboutir à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles, ce qui peut provoquer des métrorragies et/ou conduire à l'échec de la contraception.

Conduite à tenir

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes sous traitement par inducteurs enzymatiques doivent temporairement utiliser une méthode barrière ou une autre méthode contraceptive en plus du COC. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant ainsi que pendant les 28 jours qui suivent l'arrêt de celui-ci.

Si le traitement concomitant se prolonge au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette du COC, les comprimés placebo doivent être jetés et la plaquette suivante doit être commencée immédiatement.

Traitement à long terme

Pour les femmes sous traitement chronique par des substances actives ayant un effet inducteur sur les enzymes hépatiques, une autre méthode contraceptive fiable, non hormonale, est recommandée.

Substances augmentant la clairance des COC (efficacité des COC diminuée par induction enzymatique), par exemple : les barbituriques, la carbamazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifampicine et également potentiellement : l'oxcarbazépine, le topiramate, le felbamate, la griséofulvine et les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COC, par ex. :

Co-administrées avec les COC, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC et d'inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des estrogènes ou progestatifs. L'effet net de ces modifications peut être cliniquement significatif dans certains cas.

Par conséquent, l'information relative à la prescription des médicaments contre le VIH/VHC doit être consultée afin d'identifier les interactions potentielles et les recommandations associées. En cas de doute, une méthode de contraception barrière complémentaire doit être utilisée par les femmes traitées par un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance des COC (inhibiteurs enzymatiques):

La pertinence clinique d'interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l'estrogène, du progestatif ou des deux.

Il a été montré que, prises en association avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d'éthinylestradiol, des doses d'etoricoxib de 60 à 120 mg/jour augmentaient les concentrations plasmatiques de l'éthinylestradiol respectivement de 1,4 à 1,6 fois.

Effets d'OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé sur d'autres médicaments :

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc soit augmenter (ex : ciclosporine) soit diminuer (ex : lamotrigine).

Cependant, des études in vitro ont montré qu'une inhibition des enzymes CYP par le diénogest est peu probable aux doses thérapeutiques.

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2, entraînant ainsi une augmentation faible (ex. théophylline) ou modérée (ex. tizanidine) de leur concentration plasmatique.

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque d'élévation des ALAT . Par conséquent, les utilisatrices d'OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé doivent changer de méthode de contraception (par ex. une contraception contenant uniquement un progestatif ou des méthodes non hormonales) avant de commencer ce traitement combiné. OEDIEN 2 mg/0,03 mg, comprimé pelliculé peut être repris 2 semaines après l'arrêt de ce traitement combiné.

Autres formes d'interactions

Examens biologiques :

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains tests de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale ; les concentrations plasmatiques de protéines (de transport), comme par ex. la transcortine et les fractions de lipides/lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de coagulation et fibrinolyse. Les modifications restent généralement comprises dans les valeurs normales du laboratoire.