Résumé des caractéristiques du médicament - OPTIKINZY

Contraception orale.

La décision de prescrire OPTIKINZY doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à OPTIKINZY en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) .

OPTIKINZY agit par inhibition des gonadotrophines grâce aux actions œstrogéniques et progestatives de l'éthinylestradiol et du norgestimate. Le principal mécanisme d'action est l'inhibition de l'ovulation, mais les modifications au niveau de la glaire cervicale, de la motilité des trompes de Fallope et de l'endomètre peuvent également contribuer à l'efficacité du produit.

Absorption

Le norgestimate et l'éthinylestradiol sont absorbés rapidement après administration orale. Après une administration unique ou multiple (trois cycles) de Norgestimate/ Ethinylestradiol, les concentrations sériques de norgestimate restent inférieures à la limite de quantification des métabolites (0,1 ng / mL) du norgestimate, la norelgestromine et le norgestrel, se trouvent dans des concentrations mesurables en circulation, atteignant des niveaux sériques maximaux environ 1,5 heure après la dose. L'augmentation de la Cmax et de l'ASC pour la norelgestromine est proportionnelle à la dose après administration de 0,180 à 0,250 mg de norgestimate. Les concentrations sériques d'éthinylestradiol sont mesurables dans les 0,5 h suivant l'administration, atteignant des niveaux de pointe environ 1,2 heure après la dose.

Distribution

La norelgestromine et le norgestrel sont fortement liés (> 97%) aux protéines sériques. La norelgestromine est liée à l'albumine mais pas à la SHBG, tandis que le norgestrel est lié principalement au SHBG et, dans une moindre mesure, à l'albumine. L'éthinylestradiol est fortement lié à l'albumine sérique.

Des études ont montré que le manque de liaison de la norelgestromine à la SHBG est unique par rapport à d'autres progestatifs dans les contraceptifs oraux et joue un rôle clé dans l'amélioration de son activité biologique. En revanche, le norgestrel formé du norgestimate est largement lié à SHBG, ce qui limite son activité biologique.

Biotransformation

Le norgestimate est rapidement métabolisé par des mécanismes de premier passage (intestinal et/ ou hépatique) en norelgestromine (concentrations sériques maximales observées dans les 2 heures) et en norgestrel, tous deux progestatifs pharmacologiquement actifs. L'éthinylestradiol est métabolisé par divers métabolites hydroxylés et leurs conjugués glucuronide et sulfate.

Élimination

La norelgestromine et le norgestrel et l'éthinylestradiol sont ensuite métabolisés et leurs métabolites sont éliminés par voie rénale et fécale. Les valeurs de demi-vie d'élimination à l'état stationnaire étaient de 10 à 15 heures pour l'éthinylestradiol, 24,9 heures pour la norelgestromine et 45 heures pour le norgestrel. Après l'administration de ¹⁴C-norgestimate, 47% de la radioactivité administrée a été éliminée dans l'urine et 37% dans les fèces.

Pharmacocinétique à l'état stable

Après l'administration de 0,250 mg de norgestimate/ 0, 035 mg d'éthinylestradiol, l'ASC_0-24h moyen à l'état d'équilibre, basé sur des taux sériques non liés à SHBG, était de 18,1 h ng / mL pour la norelgestromine et 3,64 h ng / mL pour le norgestrel. L'ASC pour le norgestrel suite à l'administration de 0,250 mg de norgestimate/ 0, 035 mg d'éthinylestradiol, correspond à l'exposition après une dose de lévonorgestrel d'environ 30 mcg en association avec l'éthinylestradiol.

Description des effets indésirables sélectionnés

Certains évènements indésirables (EI) qui ont été associés à une utilisation de contraceptifs oraux peuvent nécessiter une attention médicale immédiate et/ ou l'arrêt de l'utilisation de contraceptifs oraux. Ces EI comprennent: l'infarctus du myocarde, la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, les accidents vasculaires cérébraux, la thrombose de la veine rétinienne, le nouveau déclenchement de la migraine, le cancer du sein, les adénomes des tumeurs hépatiques, l'hypertension artérielle, l'angio-œdème, l'urticaire et l'hypersensibilité.

Des méthodes alternatives non hormonales de contraception doivent être utilisées pendant toute la période de réalisation des tests diagnostiques et de mise en place des mesures thérapeutiques appropriées.

Sur la base des données de sécurité combinées provenant de 5 essais cliniques, l'EI le plus fréquemment signalé (˃ 10%) était le mal de tête (27,9%). L'EI le plus fréquemment rapporté (˃ 10%) identifié depuis la mise sur le marché était la diarrhée (11,8%).

Les EI les plus communément rapportés (˃ 10%) dans le premier cycle de traitement dans les essais cliniques étaient: dysménorrhée (40,4%); nausées (29,1%); métrorragie (26,3%); trouble gastro-intestinal [signalé comme nausées ou vomissements] (24,6%) et règles anormales (16,9%). L'incidence de ces EI a été la plus élevée dans le cycle 1 et a diminué avec le temps à l'exception de la dysménorrhée. La plus forte incidence de vomissement s'est produite au cycle 12 (11,8%).

Les 5 essais cliniques (2 essais randomisés contrôlés actifs et 3 essais ouverts non contrôlés), qui ont été utilisés pour évaluer la sécurité de l'association Norgestimate / Ethinylestradiol, comprenaient 1 891 femmes en bonne santé en âge de procréer. Dans 3 essais, les sujets ont été suivis pendant une période allant jusqu'à 24 cycles et dans les 2 autres essais jusqu'à 12 cycles. Une étude additionnelle non contrôlée (n = 8 331) a signalé des EI par cycle de traitement pendant une période allant jusqu'à 24 cycles. Comme la fréquence des EI varie en fonction du cycle de traitement, l'incidence du cycle le plus élevé a été utilisée pour attribuer l'EI à une catégorie de fréquence.

Le tableau ci-dessous présente tous les EI qui ont été rapportés avec l'utilisation de l'association Norgestimate/ Ethinylestradiol dans des essais cliniques ou après la commercialisation avec des comprimés associant norgestimate et éthinylestradiol.

Les catégories de fréquence affichées utilisent la convention suivante: Très fréquent (> 1/10); commun (> 1/100 à <1/10); peu commun (> 1/1000 à <1/100); rare (> 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); et indéterminé (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

* Non vu dans les essais cliniques, la fréquence ne peut pas être estimée. Voir la section 4.4 pour la fréquence en fonction des taux de déclaration standard pour les contraceptifs hormonaux combinés similaires.

Interactions

Les saignements et/ ou l'échec contraceptif peuvent résulter des interactions d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec des contraceptifs oraux (voir la section 4.5).

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes :

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S.

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée .

Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque .

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine).

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

Femmes qui allaitent dans les 6 semaines post-partum.

Carcinome de l'endomètre ou toute autre tumeur estrogéno-dépendante connue ou suspectée.

Saignements vaginaux anormaux non diagnostiqués.

Tabagisme de 15 cigarettes ou plus par jour chez les femmes de 35 ans ou plus.

Affection hépatique aigue ou chronique, incluant les hépatites (virales ou non virales) ou les cirrhoses graves, ou des antécédents d'affections hépatiques jusqu'à 3 mois après le retour à la normale des tests biologiques de la fonction hépatique ; adénomes ou carcinomes hépatiques.

Tumeur maligne connue ou suspectée du sein.

Pancréatite ou antécédent de pancréatite si elle est associé à une hypertriglycéridémie sévère.

OPTIKINZY est contre-indiqué chez les filles qui n'ont pas atteint l'âge de la puberté - avant la ménarche.

OPTIKINZY est contre-indiqué lors de l'utilisation concomitante avec les médicaments contenant ombitsavir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir .

Si la patiente présente pour la première fois l'une de ces situations au cours de l'utilisation de OPTIKINZY, les comprimés doivent être arrêtés immédiatement.

Grossesse

Non indiqué pendant la grossesse. Confirmer la grossesse suspectée avant d'interrompre le traitement.

Le risque accru de TEV pendant la période post-partum devrait être pris en compte lors du redémarrage de OPTIKINZY .

Allaitement

Les stéroïdes contraceptifs et/ ou leurs métabolites peuvent être excrétés dans le lait maternel. L'utilisation des COC est contre-indiquée pour les mères qui allaitent moins de 6 semaines post-partum (voir la section 4.3) et peut être utilisée uniquement sur décision médicale pour les mères qui allaitent entre 6 semaines et 6 mois post-partum (voir la section 4.4).

Il est déconseillé aux mères qui allaitent d'utiliser une pilule combinée puisque celle-ci diminue la quantité de lait excrétée ; il est plutôt conseillé d'utiliser une pilule progestative seule.

Fertilité

Le norgestimate, seul et en association avec l'éthinylestradiol, est un médicament anti-ovulant efficace. Après l'arrêt du traitement contraceptif oral, la patiente devra retarder la grossesse jusqu'à ce qu'au moins un cycle spontané normal ait eu lieu afin de pouvoir dater la grossesse. Une autre méthode contraceptive devra être utilisée pendant cette période.

L'association du norgestimate et de l'éthinylestradiol entraîne une suppression de la fertilité dépendante de la dose, une diminution de l'efficacité de l'implantation et de la taille de la portée et une augmentation de la résorption fœtale chez les rats femelles à tous les niveaux de dose. Il est modérément puissant dans le test progestatif standard in vivo qui mesure la prolifération de l'endomètre chez les lapins et bloque efficacement l'ovulation chez les rats, les hamsters et les lapins.

Aucun cas de surdosage n'a mis en évidence de problèmes graves de santé. Les symptômes pouvant survenir sont: nausées, vomissements et saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

Effets d'autres médicaments sur l'association norgestimate 250 mcg et éthinylestradiol 35 mcg.

Des interactions peuvent se produire avec un médicament qui induit des enzymes microsomales qui peuvent entraîner une clairance accrue des hormones sexuelles et qui, entre les contraceptifs oraux et d'autres médicaments, peut entraîner des saignements et/ ou un échec contraceptif.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée après quelques semaines. Après l'arrêt de la pharmacothérapie, l'induction enzymatique peut être maintenue pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées avec des médicaments inducteurs d'enzymes devraient utiliser temporairement une méthode barrière ou une autre méthode de contraception en plus du COC. La méthode barrière doit être utilisée pendant tout le traitement médicamenteux concomitant et pendant 28 jours après son arrêt.

Traitement à long terme

Chez les femmes ayant un traitement à long terme avec des substances actives inductrices d'enzymes, une autre méthode de contraception sûre et non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances qui augmentent la clairance des COC (efficacité diminuée des COC par induction enzymatique), par exemple: métabolisme hépatique Barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine et médicament contre le VIH tels que ritonavir, névirapine et éfavirenz et éventuellement felbamate, griseofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produits à base de plantes, le millepertuis (Hypericum perforatum).

L'utilisation concomitante avec les médicaments contenant ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine peut augmenter le risque d'élévation de l'ALAT (voir les sections 4.3 et 4.4).

Par conséquent, les utilisatrices d'OPTIKINZY doivent passer à une autre méthode de contraception (par exemple, la contraception à base de progestatif ou les méthodes non hormonales) avant de commencer le traitement avec ce schéma thérapeutique combiné. OPTIKINZY peut être redémarré 2 semaines après la fin du traitement avec ce schéma thérapeutique combiné.

Substances à effet variable sur l'élimination des COC

Lorsqu'ils sont co-administrés avec des COC, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris des combinaisons avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d'œstrogène ou de progestatif. L'effet net de ces changements peut être cliniquement pertinent dans certains cas. Par exemple : Interférence avec la circulation entéro-hépatique

Ritonavir, névirapine.

Par conséquent, les informations de prescription de médicaments concomitants contre le VIH/ VHC devraient être évaluées pour identifier les interactions potentielles et toutes les recommandations associées. En cas de doute, une méthode contraceptive barrière supplémentaire devrait être utilisée par les femmes sur un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

Médicaments qui affectent l'absorption

Des médicaments qui augmentent la motilité gastro-intestinale, par ex. le métoclopramide, peuvent réduire l'absorption des hormones.

Le traitement par le charbon activé compromettra l'absorption des hormones stéroïdes.

Changements dans les niveaux plasmatiques de médicaments administrés conjointement pouvant avoir une importance clinique:

Les contraceptifs hormonaux combinés peuvent également affecter la pharmacocinétique de certains autres médicaments s'ils sont utilisés de manière concomitante.

Médicaments dont les niveaux plasmatiques peuvent être augmentés (en raison de l'inhibition du CYP). Les exemples comprennent :

ciclosporine

prednisolone

théophylline

Les médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être diminués (en raison de l'induction de la glucuronidation). Les exemples comprennent:

lamotrigine

Tests de laboratoire

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influencer les résultats de certains tests de laboratoire, y compris les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, des taux plasmatiques de protéines (de transport), par ex. les globules de liaison aux corticostéroïdes et les fractions lipidiques/ lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les changements restent généralement dans les normes du laboratoire.