Résumé des caractéristiques du médicament - ORGARAN

Traitement prophylactique de la maladie thrombo-embolique en chirurgie oncologique et orthopédique.

Traitement prophylactique des manifestations thrombo-emboliques chez les patients :

atteints de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II aiguë sans complications thrombo-emboliques

ou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et nécessitant un traitement préventif antithrombotique par voie parentérale.

Traitement curatif des manifestations thrombo-emboliques chez les patients :

atteints de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) de type II aiguë

ou ayant des antécédents documentés de TIH de type II et nécessitant un traitement antithrombotique par voie parentérale.

Le danaparoïde sodique est un mélange de glycosaminoglycanes sulfatés de bas poids moléculaire extraits de la muqueuse intestinale de porc et renfermant du sulfate d'héparane, du sulfate de dermatane et une faible quantité de sulfate de chondroïtine.

L'efficacité antithrombotique du danaparoïde sodique a été démontrée aussi bien chez l'animal que chez l'homme.

Aux doses thérapeutiques, le danaparoïde sodique a un effet minime sinon nul sur la formation du clou hémostatique et sur les fonctions et l'agrégeabilité plaquettaires, et aucun effet significatif sur le temps de saignement. Occasionnellement, après administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée de doses élevées, on a pu observer un allongement du temps de saignement.

L'activité anticoagulante du danaparoïde sodique mesurée à l'aide de tests de coagulation comme le temps de prothrombine, le temps de céphaline plus activateur, le temps de céphaline-kaolin et le temps de thrombine, est faible et caractérisée par une courbe dose-réponse très aplatie même après traitement par des doses relativement élevées. D'une façon générale, le danaparoïde n'entraîne qu'une faible augmentation du risque hémorragique aux doses thérapeutiques.

L'ultime étape de la coagulation sanguine -la transformation du fibrinogène en fibrine- dépend essentiellement de la génération de thrombine, à laquelle participent dans une large mesure le facteur Xa et la thrombine elle-même.

Le profil anticoagulant du danaparoïde sodique est caractérisé par un rapport d'activité anti-Xa/activité anti-IIa élevé (supérieur à 20), d'où une inhibition efficace de la formation de thrombine et par voie de conséquence de la formation du thrombus. L'activité anti-Xa s'exerce par l'intermédiaire de l'antithrombine III et n'est pas inactivée par les facteurs endogènes de neutralisation de l'héparine. La faible activité antithrombine s'exerce par l'intermédiaire du second cofacteur de l'héparine et de l'antithrombine III.

Lors d'expérimentations chez l'animal, il a été montré que la fraction de sulfate d'héparane qui a une faible affinité pour l'antithrombine III et qui est dépourvue in vitro d'effet significatif sur les facteurs de la coagulation Xa et IIa, contribue fortement à l'activité antithrombotique par un mécanisme encore inexpliqué.

Le risque de réactivité croisée du danaparoïde vis-à-vis de l'anticorps héparine-dépendant existe (entre 5 % et 10 %) ; ceci s'explique par l'absence de molécule d'héparine (ou d'un de ses fragments) dans sa composition et par son faible degré de sulfatation ainsi que par une plus faible densité de charge .

Les études de pharmacocinétique ont été conduites à partir de la cinétique d'action anticoagulante du danaparoïde sodique, aucune méthode de dosage chimique spécifique n'étant disponible. Chez l'animal, l'évolution de l'activité anti-Xa reflète directement l'activité antithrombotique du danaparoïde sodique.

La biodisponibilité absolue du danaparoïde sodique après administration sous-cutanée est voisine de 100 %. Chez l'homme, le temps nécessaire pour atteindre le maximum d'activité anti-Xa au niveau plasmatique est d'environ 4 à 5 heures.

Les demi-vies d'élimination liées à l'activité anti-Xa et à l'effet inhibiteur de la génération de thrombine sont respectivement de 25 h et 7 h environ et sont indépendantes de la dose aussi bien après administration sous-cutanée qu'intraveineuse.

L'état d'équilibre évalué à partir de l'activité anti-Xa au niveau plasmatique est généralement atteint après 4 à 5 jours de traitement. Evalué à partir de l'effet inhibiteur de la génération de thrombine, il est atteint plus rapidement, en 1 à 2 jours.

Le danaparoïde sodique est principalement éliminé par voie rénale et les études effectuées chez l'animal ont montré que le foie n'intervient pas dans son métabolisme. Chez les malades atteints d'insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'activité anti-Xa peut être prolongée.

La danaparoïde peut augmenter le risque de saignement.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présents par ordre décroissant de sévérité.

Note : les termes sont codés selon le dictionnaire MedDRA version 8.1

*La thrombocytopénie induite par des anticorps analogue à celle causée par les héparines (de bas poids moléculaire), a été observée pendant l'utilisation du danaparoïde, mais seulement chez les patients déjà sensibilisés soit à l'héparine non fractionnée, soit aux héparines de bas poids moléculaires .

Toutes les hémorragies sont listées comme des effets indésirables pour le danaparoïde. Cela signifie également que les symptômes ou signes qui sont clairement directement liés a une hémorragie (par exemple anémie, diminution du taux d'hémoglobine, de globules rouges, de l'hématocrite, faiblesse, fatigue, tamponnade cardiaque) sont listés comme effets indésirables.

Très rarement, des cas d'hématomes périduraux et rachidiens ont été signalés en association avec l'utilisation prophylactique d'héparine dans le cadre d'une anesthésie péridurale ou rachidienne ou d'une ponction lombaire.

Ces hématomes ont causé différentes grades de déficience neurologique, incluant une paralysie prolongée ou permanente .

Affection hémorragique grave, par exemple hémophilie et purpura thrombocytopénique idiopathique, sauf si le patient présente une TIH et qu'il n'existe aucune alternative thérapeutique,

Accident vasculaire cérébral hémorragique à la phase aiguë dans les trois derniers mois,

Situation hémorragique non contrôlable,

Insuffisance rénale ou hépatique sévères, sauf si le patient présente une TIH et qu'il n'existe aucune alternative thérapeutique,

Hypertension artérielle sévère non contrôlée, avec notamment rétinopathie grave,

Ulcère gastroduodénal évolutif, sauf si cet ulcère est la cause de l'intervention chirurgicale,

Rétinopathie diabétique,

Endocardite bactérienne aiguë,

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,

Test d'agrégation plaquettaire in vitro positif en présence de danaparoïde chez les patients ayant des antécédents de thrombopénie induite par l'héparine ou par un anticoagulant apparenté,

Chez les patients recevant de l'héparine pour un traitement curatif plutôt que prophylactique, l'anesthésie loco-régionale lors des interventions chirurgicales est contre-indiquée,

Hypersensibilité aux sulfites.

Grossesse

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence de risque tératogène ni de passage transplacentaire.

Le danaparoïde a été utilisé sur plus de 60 grossesses (la prise de traitement débutant au cours du premier trimestre pour près de 50% des grossesses, au cours du second trimestre pour environ 20% des grossesses et le troisième trimestre dans 25% des grossesses. Pour un petit nombre de patientes le trimestre du début de traitement était inconnu). Globalement, le danaparoïde a pu être utilisé avec succès.

Dans cinq cas où la présence d'une activité anti-Xa a été recherchée en clinique dans le sang du cordon ombilical, aucun taux significatif n'a été retrouvé. Une précaution d'utilisation est requise si le produit est prescrit chez la femme enceinte. Si un traitement antithrombotique de substitution n'est pas envisageable pour des raisons médicales (par exemple chez les patientes présentant une TIH), le danaparoïde pourra être utilisé.

Allaitement

Dans cinq cas où la présence d'une activité anti-Xa a été recherchée dans des échantillons de lait maternel, tous ont montré des taux nuls ou négligeables d'activité anti-Xa (ces taux auraient été hydrolysés dans l'estomac du bébé et rendus inoffensifs).

Bien que les données soient limitées, si un traitement antithrombotique de substitution n'est pas envisageable pour des raisons médicales (par exemple chez les patientes présentant une TIF), le danaparoïde pourra être utilisé pendant l'allaitement).

En cas d'hémorragie grave (autre que celle liée à un problème chirurgical), le traitement par le danaparoïde devra être interrompu et il faudra déterminer s'il est nécessaire de pratiquer une transfusion sanguine ou de recourir à l'administration de plasma frais congelé ou de plaquettes. Si l'hémorragie est incontrôlable, une plasmaphérèse pourra être envisagée.

Bien que la protamine neutralise partiellement l'activité anticoagulante du danaparoïde, le bien-fondé de son utilisation n'est pas établi ; on ne peut donc pas en recommander l'usage. Les effets du danaparoïde sur l'activité anti-Xa ne peuvent être antagonisés par aucun agent connu à ce jour.

Le danaparoïde peut être utilisé en association aux anticoagulants oraux, aux médicaments interférant avec l'activité plaquettaire (tels que l'aspirine et les AINS), les médicaments thrombotiques ou des médicaments à potentialité ulcérogène (tels que les corticostéroïdes), mais la prudence reste nécessaire du fait de l'augmentation du risque hémorragique.

Il n'existe pas de donnée disponible sur l'effet du danaparoïde sur les tests de la fonction thyroïdienne.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Ce produit ne doit pas être administré par voie intramusculaire.

Ce médicament contient du sulfite de sodium anhydre et peut provoquer des réactions allergiques et un bronchospasme.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c'est à dire « sans sodium ».

L'incidence d'une réactivité sérologique croisée du danaparoïde avec un anticorps induit par l'héparine avant le début du traitement est d'environ 5%. L'incidence d'une réactivité clinique croisée se développant au cours d'un traitement par danaparoïde est d'environ 3% et beaucoup de ces patients avaient un résultat négatif au test sérologique de réactivité croisée avant traitement.

Afin de limiter ce risque :

un test d'agrégation plaquettaire avec le danaparoïde devra si possible être pratiqué avant l'instauration du traitement afin de vérifier l'absence de réaction croisée in vitro. Le traitement pourra cependant être entrepris sans attendre le résultat de ce test. Mais il devra être arrêté si le test revient positif,

bien que le risque de thrombopénie et de thrombose induits par les anticorps au cours d'un traitement par danaparoïde (par exemple réactivité croisée clinique) soit très faible, il est conseillé de vérifier quotidiennement le nombre de plaquettes pendant la première semaine de traitement, tous les deux jours pendant les deuxième et troisième semaines, et de façon hebdomadaire à mensuelle par la suite. Si le test de réactivité croisée avec le danaparoïde est positif avant le traitement mais qu'il est tout de même décidé d'utiliser le danaparoïde, alors le nombre de plaquettes devra être contrôlé quotidiennement jusqu'à l'arrêt du traitement par danaparoïde,

au vu des éléments cliniques (apparition d'une nouvelle thrombose artérielle ou veineuse ou extension d'une thrombose pré-existante) et/ou biologiques (aggravation de la thrombopénie) faisant suspecter une réactivité croisée, arrêter le traitement et envisager un traitement alternatif,

au moindre doute, pratiquer un test de réactivité croisée in vitro.

Le danaparoïde sera utilisé avec précaution chez les patients :

atteints d'insuffisance rénale et/ou,

atteints d'insuffisance hépatique modérée associée à des troubles de l'hémostase,

présentant des lésions ulcératives du tube digestif ou toute autre affection qui pourrait conduire à une augmentation du risque hémorragique au niveau d'un organe vital.

Sachant que d'importants saignements post-opératoire peuvent se produire chez les patients présentant une TIH après une chirurgie cardio-pulmonaire, l'utilisation du danaparoïde n'est pas recommandée durant l'intervention à moins qu'aucun autre traitement antithrombotique ne soit disponible.

Il convient de noter que l'activité anti-Xa du danaparoïde a un impact clinique différent de celui de l'héparine et des héparines de bas poids moléculaire.

Chez les patients ayant une anesthésie péridurale ou rachidienne ou une ponction lombaire, l'utilisation prophylactique de l'héparine est rarement associée à un hématome épidural ou rachidien entraînant une paralysie prolongée ou permanente. Le risque est augmenté en cas d'utilisation d'un cathéter péridural et rachidien par l'utilisation concomitante de médicaments affectant l'hémostase tels que les inhibiteurs non stéroïdiens inflammatoires, les anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires et par la réalisation de ponction traumatique.

Lors de la prise de décision sur l'intervalle entre la dernière administration d'une héparine à des doses prophylactiques et le placement ou retrait d'un cathéter péridural ou rachidien, les caractéristiques du produit et le profil du patient doivent être pris en compte. Une dose supplémentaire ne doit pas être administrée avant que quatre heures ne se soient écoulées.

La ré-administration doit être différée à la fin de l'intervention chirurgicale.

Si un médecin décide d'administrer un anticoagulant dans le cadre d'une anesthésie péridurale ou rachidienne, une extrême vigilance et une surveillance accrue seront requises pour détecter tout signe ou symptôme d'atteintes neurologiques tel que douleur dorsale, déficits sensoriels et moteurs, engourdissement, faiblesse des membres inférieurs, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie. Les infirmier/ères doivent être formés pour détecter ces signes et symptômes. Les patients devront informer immédiatement un infirmier/ère ou un médecin s'ils ressentent l'un de ces signes ou symptômes.

Si des signes ou des symptômes d'un hématome épidural ou spinal sont suspectés, le diagnostic et le traitement d'urgence, y compris la décompression de la moelle épinière doivent être initiés.