Résumé des caractéristiques du médicament - ORLISTAT

ORLISTAT SANDOZ 120 mg est indiqué est indiqué en association à un régime modérément hypocalorique, dans le traitement de l'obésité (Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur ou égal à 30 kg/m²), ou du surpoids (IMC supérieur ou égal à 28 kg/m²) associé à des facteurs de risque.

Le traitement par orlistat doit être arrêté après 12 semaines si les patients n'ont pas perdu au moins 5 % du poids initial mesuré au début du traitement.

L'orlistat est un inhibiteur puissant, spécifique et d'action prolongée des lipases gastro-intestinales. Il exerce son activité thérapeutique dans la lumière de l'estomac et de l'intestin grêle en formant une liaison covalente avec le site sérine actif des lipases gastriques et pancréatiques. Les enzymes inactivées ne peuvent donc plus hydrolyser les lipides d'origine alimentaire, sous forme de triglycérides, en acides gras libres et en monoglycérides absorbables.

Les résultats des études cliniques ont permis d'estimer que la prise d'orlistat à raison de 60 mg trois fois par jour bloquait l'absorption d'environ 25 % des graisses alimentaires. L'orlistat augmente la quantité de graisses fécales dès la 24^ème à la 48^ème heure suivant la prise. A la suite de l'arrêt du traitement, la teneur des selles en graisses revient habituellement à sa valeur initiale en 48 à 72 heures.

Deux études en double aveugle, randomisées et contrôlées contre placebo menées chez des adultes présentant un IMC ≥ 28 kg/m² sont en faveur de l'efficacité de l'orlistat 60 mg à raison de trois prises par jour en association à un régime hypocalorique et pauvre en graisses.

Le critère principal, la modification du poids corporel par rapport à sa valeur initiale (au moment de la randomisation), a été évalué par la modification du poids corporel au cours du temps (tableau 1) et par le pourcentage de sujets ayant perdu ≥ 5 % ou ≥ 10 % de leur poids corporel initial (tableau 2). Bien que la perte de poids ait été évaluée pendant 12 mois de traitement dans les deux études, elle a été le plus souvent observée au cours des six premiers mois.

^a p<0,001 par rapport au placebo

Comparaison au placebo: ^a p<0,001; ^b p<0,01.

La perte de poids induite par l'orlistat 60 mg a conféré d'autres bénéfices importants pour la santé au bout de six mois de traitement. La modification relative moyenne de la cholestérolémie totale a été de - 2,4 % pour l'orlistat 60 mg (valeur initiale 5,20 mmol/l) et de + 2,8 % pour le placebo (valeur initiale 5,26 mmol/l). La modification relative moyenne du taux de cholestérol des LDL a été de - 3,5 % pour l'orlistat 60 mg (valeur initiale 3,30 mmol/l et de + 3,8 % pour le placebo (valeur initiale 3,41 mmol/l). La modification moyenne du tour de taille a été de - 4,5 cm pour l'orlistat 60 mg (valeur initiale 103,7 cm) et de - 3,6 cm pour le placebo (valeur initiale 103,5 cm). Toutes les comparaisons au placebo ont été statistiquement significatives.

Absorption

Des études réalisées chez des volontaires de poids normal et obèses ont montré que l'absorption de l'orlistat est très faible. Huit heures après l'administration orale d'orlistat, les concentrations plasmatiques d'orlistat sous forme inchangée ne sont pas mesurables (< 5 ng/ml).

En général, aux doses thérapeutiques, la détection plasmatique d'orlistat sous forme inchangée est sporadique et les concentrations extrêmement faibles (< 10 ng/ml ou 0,02 µmol), sans signe d'accumulation, ce qui est compatible avec une absorption très faible.

Distribution

Le volume de distribution n'a pas été mesuré, le médicament étant très peu absorbé et n'ayant pas de pharmacocinétique systémique définie. In vitro, le pourcentage de fixation de l'orlistat aux protéines plasmatiques (les lipoprotéines et l'albumine sont les principales protéines de liaison) est supérieur à 99 %. La distribution de l'orlistat dans les érythrocytes est négligeable.

Biotransformation

D'après les études effectuées chez l'animal, il semble que le métabolisme de l'orlistat ait lieu principalement dans la paroi gastro-intestinale. D'après une étude chez des patients obèses, pour la très faible fraction de la dose absorbée au niveau systémique, les deux métabolites principaux, M1 (hydrolysation du cycle lactone à 4 atomes) et M3 (M1 avec clivage de la fraction N-formyl de la leucine) représentent au total environ 42 % de la concentration plasmatique totale.

M1 et M3 ont un cycle bêta-lactone ouvert et une activité d'inhibition des lipases extrêmement faible (respectivement 1 000 à 2 500 fois inférieures à celle de l'orlistat). Compte-tenu de cette faible activité inhibitrice et des faibles concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques (en moyenne, 26 ng/ml et 108 ng/ml, respectivement), ces métabolites sont considérés comme dépourvus d'effet pharmacologique.

Élimination

Les études réalisées chez des sujets de poids normal et obèses ont montré que la principale voie d'élimination du produit non absorbé se fait par voie fécale. Environ 97 % de la dose administrée est excrétée dans les selles, dont 83 % sous forme inchangée.

L'excrétion rénale totale de l'orlistat et de ses métabolites est inférieure à 2 % de la dose administrée. L'élimination totale (fécale et urinaire) se fait en 3 à 5 jours. L'élimination de l'orlistat semble similaire chez les volontaires de poids normal et obèses. L'orlistat et ses métabolites M1 et M3 sont excrétés par voie biliaire.

Les effets indésirables de l'orlistat sont essentiellement d'ordre gastro-intestinal. L'incidence des effets indésirables diminue lors de l'utilisation prolongée d'orlistat.

Les événements indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000) qui inclut les cas isolés.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau des événements indésirables (première année de traitement) survenus avec une fréquence > 2 % et une incidence ≥ 1 % par rapport au groupe placebo, au cours des études cliniques d'une durée de 1 et 2 ans.

*seuls événements indésirables survenus avec une fréquence > 2 % et une incidence ≥ 1 % par rapport au groupe placebo chez les patients obèses diabétiques de type 2.

Dans une étude clinique d'une durée de 4 ans, le profil général des événements indésirables était similaire à celui rapporté dans les études d'une durée de 1 et 2 ans. L'incidence des événements gastro-intestinaux rapportés durant la première année a diminué d'année en année au cours des quatre ans.

Tableau des effets indésirables rapportés spontanément depuis la commercialisation, dont la fréquence est par conséquent indéterminée.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Traitement concomitant par la ciclosporine .

Syndrome de malabsorption chronique.

Cholestase.

Grossesse .

Allaitement .

Traitement concomitant par la warfarine ou un autre anticoagulant oral .

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les hommes et les femmes

L'utilisation d'une méthode de contraception additionnelle est recommandée afin d'éviter l'éventuel échec d'une contraception orale, qui pourrait survenir en cas de diarrhée sévère .

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de l'orlistat chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise-bas ou le développement postnatal .

ORLISTAT EG 60 mg, gélule est contre-indiqué pendant la grossesse .

Le passage dans le lait maternel n'étant pas connu. L'orlistat est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Fécondité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas indiqué d'effets nocifs sur la fécondité.

Aucun événement indésirable significatif n'a été mis en évidence lors d'études chez des sujets de poids normal et des sujets obèses exposés à des doses uniques de 800 mg d'orlistat ou des doses multiples allant jusqu'à 400 mg trois fois par jour pendant 15 jours. De plus, des doses de 240 mg trois fois par jour ont été administrées à des patients obèses pendant 6 mois. Dans la majorité des cas de surdosage avec orlistat notifiés depuis la commercialisation, il n'a été rapporté soit aucun événement indésirable, soit des événements indésirables similaires à ceux observés à la dose recommandée.

Un avis médical doit être demandé en cas de surdosage. En cas de surdosage important en orlistat, il est recommandé de surveiller le patient pendant 24 heures. D'après les études réalisées chez l'animal et chez l'homme, tout effet systémique attribuable aux propriétés d'inhibition des lipases de l'orlistat devrait être rapidement réversible.

Ciclosporine

Une diminution des taux plasmatiques de ciclosporine a été observée dans une étude d'interaction médicamenteuse et également rapportée dans plusieurs cas lorsque l'orlistat est administré en association à la ciclosporine. Cela peut conduire à une diminution de l'efficacité immunosuppressive. En conséquence, l'association n'est pas recommandée . Cependant, si une administration concomitante est indispensable, une surveillance plus fréquente du taux de ciclosporine sanguin doit être réalisée à la fois après l'addition d'orlistat et jusqu'à l'arrêt de celui-ci. Le taux de ciclosporine sanguin doit être surveillé jusqu'à stabilisation.

Acarbose

En l'absence d'études d'interactions pharmacocinétiques, l'administration concomitante de l'orlistat avec l'acarbose doit être évitée.

Anticoagulants oraux

Lorsque la warfarine ou d'autres anticoagulants sont associés à l'orlistat, un contrôle de l'INR (International Normalised Ratio) doit être réalisé .

Vitamines liposolubles

Le traitement par l'orlistat peut potentiellement diminuer l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K).

Au cours des essais cliniques, chez la plupart des patients traités par orlistat jusqu'à quatre ans, les concentrations plasmatiques des vitamines A, D, E et K et du bêta-carotène sont restées dans les limites de la normale. Afin d'obtenir un équilibre nutritionnel adéquat, une alimentation riche en fruits et en légumes doit être conseillée aux patients qui suivent un régime. Une supplémentation multivitaminique peut être envisagée. Si une supplémentation multivitaminique est recommandée, elle doit être prise au moins deux heures après l'administration d'orlistat ou au moment du coucher.

Amiodarone

Une légère diminution de la concentration plasmatique d'amiodarone a été observée chez un nombre limité de volontaires sains après l'administration d'une dose unique d'amiodarone en association avec l'orlistat. Chez les patients traités par l'amiodarone, la pertinence clinique de cet effet n'est pas connue mais peut devenir cliniquement significative dans certains cas. Chez les patients traités par l'amiodarone en association avec l'orlistat, il est conseillé de renforcer la surveillance clinique et électrocardiographique (ECG).

Médicaments antiépileptiques

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités à la fois par l'orlistat et par des antiépileptiques (ex : valproate, lamotrigine), pour lesquelles une relation de causalité avec une interaction médicamenteuse ne peut être exclue. De ce fait, ces patients doivent être surveillés quant à une possible modification de la fréquence et/ou de la sévérité des convulsions .

Lévothyroxine

De rares hypothyroïdies et/ou diminutions du contrôle d'une hypothyroïdie peuvent survenir. Le mécanisme, bien que non clairement établi, pourrait faire intervenir une diminution de l'absorption des sels iodés et/ou de la lévothyroxine .

Absence d'interaction

Aucune interaction avec l'amitriptyline, l'atorvastatine, les biguanides, la digoxine, les fibrates, la fluoxétine, le losartan, la phénytoïne, la phentermine, la pravastatine, la nifédipine par dispositif de délivrance gastro-intestinale, la nifédipine à libération retardée, la sibutramine ou l'alcool n'a été observée. L'absence d'interaction a été démontrée au cours d'études d'interaction médicamenteuse spécifiques.

L'absence d'interaction entre les contraceptifs oraux et l'orlistat a été démontrée lors d'études d'interaction médicamenteuse spécifiques. Toutefois, l'orlistat pourrait réduire indirectement la biodisponibilité des contraceptifs oraux et conduire à des grossesses non souhaitées dans certains cas. Une méthode de contraception complémentaire est recommandée en cas de diarrhées sévères .

Il a été observé des cas de diminution de l'efficacité des antirétroviraux indiqués dans le traitement de l'infection par le VIH, des antidépresseurs, des antipsychotiques(incluant le lithium) et des benzodiazépines, coïncidant à l'initiation d'un traitement par l'orlistat chez des patients préalablement bien stabilisés. Par conséquent, le traitement par l'orlistat doit être débuté seulement après avoir évalué attentivement l'impact possible chez ces patients.

Il faut conseiller aux patients de suivre les recommandations diététiques qui leur sont données .

La possibilité de troubles gastro-intestinaux peut être plus élevée si l'orlistat est pris avec un repas riche en graisses ou si le régime alimentaire est hyperlipidique

Le traitement par l'orlistat peut altérer l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K) . Un complément multivitaminique doit donc être pris au coucher.

Une perte de poids peut s'accompagner d'une amélioration du contrôle métabolique chez les diabétiques et, de ce fait, les patients sous traitement antidiabétique doivent donc consulter un médecin avant de débuter un traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car il pourrait être nécessaire d'adapter la posologie du ou des médicaments antidiabétiques.

Une perte de poids peut s'accompagner d'une amélioration de la pression artérielle et de la cholestérolémie.

Les patients prenant un médicament antihypertenseur ou hypocholestérolémiant doivent consulter un médecin ou un pharmacien lors du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car il pourrait être nécessaire d'adapter la posologie de ce médicament.

Les patients traités par l'amiodarone doivent consulter un médecin avant le début du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule .

Des cas d'hémorragie rectale ont été rapportés chez des patients traités par l'orlistat. Dans ce cas, le patient doit consulter un médecin.

L'utilisation d'une méthode de contraception additionnelle est recommandée afin d'éviter l'éventuel échec d'une contraception orale qui pourrait survenir en cas de diarrhée sévère .

Les patients présentant une néphropathie doivent consulter un médecin avant le début de leur traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car l'orlistat peut dans de rares cas être associé à une hyperoxalurie et à une néphropathie à l'oxalate .

Les patients traités par la lévothyroxine doivent consulter leur médecin avant le début du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car il peut être nécessaire de prendre l'orlistat et la lévothyroxine à des moments différents et d'adapter la dose de lévothyroxine. Une hypothyroïdie et/ou une réduction du contrôle d'une hypothyroïdie peuvent survenir en cas de traitement concomitant par l'orlistat et de la lévothyroxine .

Les patients sous traitement antiépileptique doivent consulter leur médecin avant le début du traitement par ORLISTAT SANDOZ 60 mg, gélule, car ils doivent être surveillés à la recherche d'éventuelles modifications de la fréquence et de la sévérité des convulsions. Si cela se produit, l'administration de l'orlistat et des antiépileptiques à des moments différents de la journée pourra être envisagée .