Résumé des caractéristiques du médicament - ORNIDYL

Traitement de la trypanosomiase humaine africaine à Trypanosoma brucei gambiense (maladie du sommeil) en phase neurologique chez l'adulte et l'enfant.

Remarque: les patients doivent être suivis sur une longue période afin qu'ils reçoivent, en cas de rechute, un traitement complémentaire adéquat .

Il convient de tenir compte des recommandations de l'OMS concernant le traitement des patients atteints de trypanosomiase humaine africaine.

Le chlorhydrate d'éflornithine est un analogue structurel de l'ornithine. Il agit comme inhibiteur suicide spécifique et irréversible de l'ornithine décarboxylase (ODC), enzyme qui contrôle la synthèse des polyamines dont la putrescine, la spermidine et la spermine, qui existent dans toutes les cellules vivantes et jouent un rôle important dans la division et la différentiation cellulaire.

L'inhibition de l'activité de l'ODC interrompt la synthèse des polyamines et entraîne l'inhibition de la croissance et de la différenciation cellulaires.

Le chlorhydrate d'éflornithine inhibe in vitro la croissance de nombreux protozoaires, en particulier celle de Trypanosoma brucei brucei, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma brucei rhodesiense.

Schéma NECT (Nifurtimox-Eflornithine Combination Therapy)

Le schéma NECT a été validé par l'OMS sur la base de l'étude NECT , étude menée en ouvert, multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III, conduite chez 287 patients âgés de 15 ans et plus, atteints de trypanosomiase humaine africaine (Trypanosoma brucei gambiense) à un stade avancé de la maladie (phase neurologique). Dans cette étude, l'éflornithine administrée en monothérapie, à la dose de 100 mg/kg toutes les 6 heures en perfusions intraveineuses pendant 14 jours, a été comparée à l'éflornithine administrée à la dose de 200 mg/kg toutes les 12 heures en perfusions intraveineuses pendant 7 jours associée au nifurtimox administré par voie orale à la posologie de 5 mg/kg toutes les 8 heures pendant 10 jours consécutifs.

Après une administration intraveineuse de chlorhydrate d'éflornithine chez l'homme, la demi-vie plasmatique terminale est d'environ 3 heures.

La cinétique est linéaire jusqu'à 100 mg/kg/6 heures.

80 % de la dose administrée par voie intraveineuse sont excrétés, inchangés, par les urines de 24 heures.

Le chlorhydrate d'éflornithine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Le passage dans le LCR est rapide. A la posologie recommandée en monothérapie, les concentrations dans le LCR sont identiques à celles qui se sont montrées actives sur le trypanosome in vitro, et représentent 25 à 95 % des concentrations sériques, le rapport le plus faible étant observé chez l'enfant de moins de 12 ans.

Chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique, la cinétique du chlorhydrate d'éflornithine n'est pas connue. Toutefois, l'excrétion de l'éflornithine par voie rénale correspond approximativement à la clairance de la créatinine. Par conséquent, chez les sujets dont la fonction rénale est diminuée, il est recommandé de réduire la posologie étant donné le risque d'accumulation du médicament .

Le non-respect des règles d'hygiène liées à l'administration par voie intraveineuse du médicament peut entraîner les effets suivants : pneumonie, septicémie, infection au point d'injection, infection des tissus mous. Il est impératif de respecter des règles d'hygiène strictes et des conditions rigoureuses d'asepsie pour l'administration d'ORNIDYL.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système organe classe et fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); peu fréquent (>1/1000, <1/100); rare (> 1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000).

ORNIDYL en monothérapie :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: Thrombocytopénie, réversible à l'arrêt du traitement; éosinophilie.

Peu fréquent: Anémie; leucopénie d'apparition précoce au cours du traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: Anorexie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: Céphalées.

Fréquent: Convulsions (elles ne peuvent être liées systématiquement au produit, la maladie déterminant également des convulsions); étourdissements.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Une diminution de la fonction auditive peut survenir, classiquement à des posologies supérieures et dans un contexte thérapeutique différent. Elle est habituellement réversible à l'arrêt du traitement.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales.

Affections de la peau et des tissus sous cutanés

Fréquent: Alopécie, œdème facial.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: Fièvre.

Fréquent: Asthénie.

Un % (1%) des patients sont décédés durant leur traitement ou peu après la fin du traitement. Il n'a pas été possible d'établir si ces décès étaient imputables à la maladie sous-jacente ou à l'utilisation de l'éflornithine.

ORNIDYL en association avec un autre médicament antiparasitaire (schéma NECT):

Dans le cadre de l'étude NECT (Nifurtimox Eflornithine Combination Therapy) qui associe l'éflornithine par voie injectable et le nifurtimox par voie orale, un taux d'effets indésirables sévères statistiquement supérieur a été observé dans le bras monothérapie par rapport au bras bithérapie (p=0,002).

Hypersensibilité à l'éflornithine.

Grossesse

Chez l'animal, on constate un effet létal embryonnaire et fœtal, un retard de croissance et des atteintes du système nerveux central (essentiellement fonctionnelles) en cas d'administration pré- et post-natale d'éflornithine.

Dans l'espèce humaine, en l'absence de données fiables, le risque n'est pas connu.

En conséquence :

Des moyens efficaces de contraception devront être utilisés chez la femme en âge de procréer.

En cas de grossesse : en l'absence d'alternative thérapeutique, compte-tenu des résultats chez l'animal et de l'absence de données cliniques, le traitement par ORNIDYL ne sera introduit qu'avec une extrême prudence, sous couverture d'une surveillance attentive de la croissance et du développement intra-utérins (en particulier cérébral).

L'excrétion du produit dans le lait maternel n'est pas connue. Du fait des effets indésirables potentiels de l'éflornithine, la décision du maintien de l'allaitement pendant le traitement devra prendre en considération le bénéfice attendu.

Des enfants âgés de 2 à 12 ans ont été traités avec succès par (DIFLUOROMÉTHYL)-2 DL-ORNITHINE en monothérapie à la dose de 400 mg/kg/jour. Cependant, il existe un consensus pour considérer que la posologie efficace chez l'enfant est de 600 mg/kg/jour.

Il n'y a pas de données chez les enfants de moins de 2 ans. Chez l'enfant de moins de 2 ans, le bénéfice attendu du traitement devra être pondéré par les risques potentiels sur la croissance et le développement avant toute administration.

Le chlorhydrate d'éflornithine n'est pas lié aux protéines plasmatiques et 80 % de la dose administrée sont éliminés, inchangés par les urines . Il est donc recommandé, étant donné le risque d'accumulation du médicament, de réduire la posologie chez l'insuffisant rénal sévère.

L'excrétion de l'éflornithine au niveau rénal suit approximativement la clairance de la créatinine. Ainsi, chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale, des ajustements de la posologie sont nécessaires pour compenser l'excrétion plus faible du produit. La première dose d'(DIFLUOROMÉTHYL)-2 DL-ORNITHINE devra être administrée à la posologie normale mais toutes les autres doses devront être réduites en corrélation avec la valeur de la clairance de la créatinine chez les patients.

Aucune information n'est disponible en ce qui concerne les effets d'un éventuel surdosage chez l'Homme. En cas de surdosage l'état clinique et la numération formule sanguine devront être surveillées avec restauration globulaire si besoin. L'éflornithine ne se fixe pas aux protéines plasmatiques. Elle est dialysable selon les données issues des travaux in vitro.

Au cours des essais cliniques, ORNIDYL n'a montré aucune interaction significative avec les autres produits administrés aux patients. Par ailleurs, les données pharmacologiques disponibles ne suggèrent pas la possibilité d'interactions avec d'autres produits.

Mises en garde spéciales

L'utilisation de l'éflornithine exige une bonne connaissance de l'évolution naturelle de la trypanosomiase à T.b. gambiense et de l'état du patient. Du fait du risque de rechute après traitement par ORNIDYL, le patient atteint de trypanosomiase à T.b. gambiense en phase neurologique devra être suivi pendant au moins 24 mois de façon à mettre en route un nouveau traitement en cas de rechute.

Surveillance hématologique :

L'effet toxique le plus fréquent et le plus grave du chlorhydrate d'éflornithine est la suppression de l'activité médullaire (myelosuppression). Des cas de thrombocytopénie, d'anémie et de leucopénie ont été rapportés avec le chlorhydrate d'éflornithine.

Du fait de la myélotoxicité d‘ORNIDYL, les patients devront faire l'objet d'un suivi renforcé. Une Numération-Formule Sanguine complète, comprenant les plaquettes, devra être réalisée avant la mise en route du traitement, deux fois par semaine pendant la durée du traitement et au moins une fois par semaine après l'arrêt du traitement jusqu'au retour à la normale des constantes hématologiques.

Toute décision visant à modifier la posologie, à interrompre ou à abandonner le traitement doit être basée sur la réponse au traitement, la gravité du ou des symptômes observés et la possibilité d'avoir recours à des moyens de compensation.

Convulsions :

Le chlorhydrate d'éflornithine a été associé temporairement à des cas de convulsions, qui peuvent aussi être dues à la maladie sous-jacente. Des convulsions sont survenues chez environ 5% des patients traités par le chlorhydrate d'éflornithine en monothérapie par voie intraveineuse au cours des essais cliniques d'enregistrement du produit. Leur étiologie (méningo-encéphalitique, médicamenteuse ou une combinaison des deux) n'a pas été déterminée. La possibilité de survenue de convulsions doit donc être prise en compte.

Précaution d'emploi

Diarrhée et vomissements :

Une attention particulière devra être apportée à l'apparition de diarrhée et de vomissements qui peuvent entraîner une déshydratation et des troubles électrolytiques. Cette déshydratation et ces perturbations électrolytiques devront être traitées par les méthodes de substitution liquidiennes et électrolytiques habituelles.

Troubles auditifs :

Il a été signalé des troubles auditifs occasionnels au cours d'études effectuées avec le chlorhydrate d'éflornithine. Les patients devront être incités à signaler toute modification de l'audition, tout étourdissement ou vertige .

Une réduction de la dose ou un arrêt momentané du traitement pourra être envisagé en cas d'apparition de l'un de ces effets secondaires.

Insuffisance rénale et/ou hépatique, sujet âgé :

Quatre-vingt % (80 %) de la dose administrée de chlorhydrate d'éflornithine étant éliminée sous forme inchangée par les urines, il est donc recommandé de réduire la posologie chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale . Les effets d‘ORNIDYL chez les patients à fonction rénale ou hépatique anormale, ainsi que chez le sujet âgé, n'ont pas été évalués.

Ces patients peuvent présenter des effets secondaires plus importants du fait d'une possible accumulation du médicament