Résumé des caractéristiques du médicament - PALEXIA

PALEXIA est indiqué dans le traitement des douleurs aiguës modérées à sévères de l'enfant à partir de 2 ans et de l'adulte, qui ne peuvent être correctement traitées que par des antalgiques opioïdes.

Le tapentadol est un opioïde fort avec une activité agoniste µ-opioïde et des propriétés additionnelles d'inhibition de la recapture de la noradrénaline. Le tapentadol exerce ses effets antalgiques directement, sans métabolite pharmacologiquement actif.

Le tapentadol a démontré son efficacité sur des modèles précliniques de douleur nociceptive, neuropathique, viscérale et inflammatoire ; l'efficacité de tapentadol , comprimés pelliculés, a été confirmée dans les essais cliniques réalisés dans la douleur nociceptive parmi lesquelles les douleurs post-opératoires orthopédique et abdominale ainsi que la douleur chronique de l'arthrose de la hanche ou du genou. L'effet antalgique du tapentadol dans les essais sur la douleur nociceptive était équivalent à celui de l'opioïde fort utilisé comme comparateur.

Effets sur le système cardiovasculaire : dans un essai visant à mesurer l'intervalle QT chez l'Homme, aucun effet n'a été mis en évidence, à doses répétées thérapeutiques et suprathérapeutiques. De la même façon, le tapentadol n'a pas d'effet significatif sur les autres paramètres de l'ECG (fréquence cardiaque, intervalle PR, durée du QRS, morphologie de l'onde T ou onde U)

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a accepté le report de la soumission des résultats des études obtenus avec le Tapentadol tous les sous-groupes de la population pédiatrique souffrant de douleur aiguë modérée à sévère .

La biodisponibilité évaluée par la Cmax et l'ASC ainsi que tous les autres paramètres pharmacocinétiques calculés pour le tapentadol après une administration de 100 mg de tapentadol en solution buvable ont été équivalents à 100 mg de tapentadol en comprimé pelliculé (une autre formulation à libération immédiate). Les informations fournies ci-dessous provenant d'essais réalisés avec les comprimés pelliculés (comprimés à libération immédiate) s'appliquent également à la solution buvable.

Absorption

Le tapentadol est rapidement et complètement absorbé après administration orale de PALEXIA. La biodisponibilité moyenne après administration d'une dose unique (à jeun) de PALEXIA est d'environ 32% en raison de l'important effet de premier passage hépatique. Les concentrations sériques maximales de tapentadol sont obtenues environ 1,25 heures après administration des comprimés pelliculés. Une augmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'ASC du tapentadol a été observée après administration de comprimés pelliculés aux doses thérapeutiques. Un essai en prises multiples (toutes les 6 heures) avec des doses de 75 mg à 175 mg de tapentadol administrés sous forme de comprimé pelliculé a montré des ratios d'accumulation de 1,4 à 1,7 pour le principe actif et entre 1,7 et 2 pour le métabolite principal tapentadol-O-glucuronide. Ces paramètres sont essentiellement déterminés par l'intervalle de dose et la demi-vie apparente du tapentadol et de ses métabolites. L'état d'équilibre des concentrations sériques de tapentadol est atteint le 2e jour de traitement.

Effets de la nourriture

L'ASC et la Cmax ont augmenté respectivement de 25% et 16%, lorsque les comprimés pelliculés ont été administrés après un petit déjeuner à teneur élevée en graisses et en calories. Dans ces conditions, le pic de concentration plasmatique a été retardé de 1,5 heures. D'après les données d'efficacité aux temps précoces observées dans les études de phase II/III, les effets de l'alimentation ne semblent pas être cliniquement significatifs. PALEXIA peut être administré pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le tapentadol est distribué largement dans tout l'organisme. Après une administration par voie intraveineuse, le volume de distribution (Vd) du tapentadol est de 540 +/- 98 l. La liaison aux protéines sériques est faible et s'élève à environ 20%, principalement liée à l'albumine.

Métabolisme

Environ 97% du tapentadol est métabolisé. La voie principale du métabolisme du tapentadol est la conjugaison avec l'acide glucuronique qui produit des glucuronides. Après administration orale, environ 70% de la dose est excrétée dans les urines sous formes conjuguées (55% sous forme de glucuronide et 15 % sous forme de sulfate de tapentadol). L'uridine diphosphate glucuronyl transferase (UGT) est la principale enzyme impliquée dans la glucuronidation (principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Au total, 3% du tapentadol est excrété dans l'urine sous forme inchangée. Le tapentadol est, de plus, métabolisé en N-desmethyl tapentadol (13%) par le CYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol (2%) par le CYP2D6, ensuite métabolisés par conjugaison. Par conséquent, le métabolisme de la substance active par le complexe cytochrome P450 est moins important que la glucuroconjugaison.

Aucun métabolite ne contribue à l'activité antalgique.

Élimination

Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99%) par les reins. La clairance totale après administration par voie intraveineuse est de 1530 +/- 177 ml/min.

Populations spécifiques

Patients âgés

Dans un essai clinique, l'exposition moyenne (ASC) du tapentadol était équivalente entre une population âgée (65-78 ans) et une population de jeunes adultes (19 - 43 ans). Une diminution de 16% de la C_max moyenne a été observée dans le groupe de sujets âgés par rapport aux jeunes adultes.

Insuffisance rénale

L'ASC et la C_max du tapentadol ont été comparables chez des sujets avec des degrés variés de fonction rénale (de normale à insuffisance rénale sévère). Cependant, on a observé une augmentation de l'exposition moyenne (ASC) au tapentadol-O-glucuronide proportionnelle au degré d'insuffisance rénale. Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée, et sévère, l'ASC du tapentadol-O-glucuronide est respectivement 1,5, -2,5 et 5,5 fois plus élevée que chez des sujets ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

L'administration du tapentadol a montré une exposition et des taux sériques de tapentadol plus élevés chez les sujets ayant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les paramètres pharmacocinétiques du tapentadol en cas d'insuffisance hépatique légère ou modérée ont été respectivement multipliés par 1,7 et 4,2 pour l'ASC, par 1,4 et 2,5 pour la C_max et par 1,2 et 1,4 pour la demi-vie par rapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. La formation du tapentadol-O-glucuronide diminue avec l'augmentation de la sévérité de l'insuffisance hépatique.

Interactions pharmacocinétiques

Le tapentadol est principalement métabolisé par la glucuroconjugaison et seule une petite quantité est métabolisée par les voies oxydatives.

La glucuroconjugaison est un système de forte activité/faible affinité, qui n'est pas facilement saturé même dans des conditions pathologiques. Les concentrations thérapeutiques des principes actifs sont généralement bien au-dessous des concentrations nécessaires pour une inhibition potentielle de la glucuroconjugaison. Les interactions cliniquement significatives secondaires à la glucuroconjugaison sont donc peu probables.

Dans une série d'essais d'interactions médicamenteuses avec le paracétamol, le naproxène, l'acide acétylsalicylique et le probénécide, une possible influence de ces substances actives sur la glucuroconjugaison du tapentadol a été étudiée. Les essais avec naproxène (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) et probénicide (500 mg 2 fois par jour pendant 2 jours) ont montré des augmentations de l'ASC du tapentadol respectivement de 17% et 57%. Globalement, aucune modification cliniquement pertinente des concentrations sériques de tapentadol n'a été observée dans ces essais.

Des études d'interaction avec le métoclopramide et l'oméprazole ont été conduites pour étudier une possible influence de ces substances actives sur l'absorption du tapentadol. Ces essais ont également montré qu'il n'y a aucun effet cliniquement pertinent sur les concentrations sériques de tapentadol.

Les études in vitro n'ont pas révélé de potentiel inhibiteur ou inducteur du tapentadol sur les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent des interactions cliniquement significatives via le système cytochrome P450 sont peu probables.

La liaison du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ 20%). Par conséquent la probabilité d'interaction pharmacocinétique par déplacement du site de liaison aux protéines est faible.

Population pédiatrique

Absorption

Dans la population pédiatrique, les concentrations sériques maximum ont été observées au même moment que pour l'adulte, sans modification liée à l'âge.

Effet de la nourriture

Aucun essai portant spécifiquement sur les effet de la nourriture chez les enfants et les adolescents n'a été réalisé.

Dans l'essai de phase III réalisé chez les enfants et les adolescents, la solution buvable de tapentadol a été donnée sans tenir compte de la prise alimentaire.

Considérant les données d'efficacité obtenues durant l'essai de phase III chez les enfants et les adolescents, l'effet de la nourriture ne semble pas être cliniquement significatif. Palexia 4mg/ml, solution buvable peut être donné pendant ou en dehors de repas.

Distribution

Le volume de distribution par groupe d'âge chez les enfants après administration orale de tapentadol et dérivé de la modélisation de la pharmacocinétique de population (Pop PK) est montrée dans le tableau suivant :

Paramètres basés sur un nouveau modèle combiné

Métabolisme

Chez les humains âgés de 5 ans et plus, le métabolisme du tapentadol est important.

Elimination

La clairance pédiatrique du tapentadol après administration orale et dérivée de la modélisation de la Pop PK pour les différents groupes d'âge est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Paramètres basé sur le nouveau modèle combiné

Populations spécifiques

Insuffisances hépatique et rénale :

Palexia 4 mgl/ml n'a pas été étudié chez les enfants et adolescents souffrant d'insuffisance rénale et hépatique.

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n'a été réalisée chez les adultes et les adolescents.

Les effets indésirables du médicament rapportés chez les patients au cours des études contrôlées versus placebo ont été principalement d'intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquents affectaient le système gastro-intestinal (nausées, vomissements) et le système nerveux central (somnolence, vertiges et maux de tête).

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables identifiés durant les études cliniques réalisées avec PALEXIA ou issus des données recueillies après commercialisation. Ils sont listés par classe et fréquence.

Les fréquences sont définies ainsi :

- très fréquent : (³1/10);

- fréquent (³1/100, <1/10);

- peu fréquent (³1/1,000, <1/100);

- rare (³1/10,000, <1/1,000);

- très rare (<1/10,000),

- fréquence non connue (ne peut être estimée d'après les données disponibles).

Les essais cliniques réalisés avec PALEXIA chez les patients exposés plus de 90 jours ont peu montré de symptômes de sevrage lors de l'arrêt brutal du traitement, symptômes qui ont été qualifiés généralement de légers lorsqu'ils apparaissaient. Néanmoins, les médecins doivent être vigilants sur ces symptômes de sevrage et traiter les patients de façon appropriée lorsque ces symptômes apparaissent.

Le risque d'idées suicidaires et de tentatives de suicide est connu pour être plus élevé chez les patients souffrant de douleurs chroniques. De plus, les substances avec une forte influence sur le système monoaminergique ont été associées à une augmentation du risque de suicide chez les patients souffrant de dépression, surtout en début de traitement. Les données issues des rapports d'études cliniques et post-commercialisation n'ont pas démontré d'augmentation de ce risque avec le tapentadol.

PALEXIA est contre-indiqué :

dans les situations cliniques dans lesquelles des principes actifs agonistes du récepteur μ-opioïde sont contre-indiqués, telles que : les patients souffrant de dépression respiratoire sévère (paramètres non contrôlés ou absence de matériel de réanimation), et les patients atteints d'asthme bronchique aigu ou sévère ou d'une hypercapnie ;

chez les patients qui ont ou sont suspectés d'avoir un iléus paralytique ;

chez les patients présentant une intoxication aiguë à l'alcool, aux hypnotiques, aux antalgiques d'action centrale ou à des psychotropes .

Grossesse

Il existe très peu de données sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogène. Cependant un retard du développement et une embryotoxicité ont été observés à des doses entraînant des effets pharmacologiques exagérés (effets µ-opioïdes centraux liés à des doses supérieures à la gamme thérapeutique). Des effets sur le développement postnatal ont été observés au seuil maternel de la dose sans effet toxique (NOAEL)

PALEXIA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice clinique attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

Les effets du tapentadol sur le travail et l'accouchement chez l'humain ne sont pas connus. L'utilisation de PALEXIA n'est pas recommandée pendant le travail et l'accouchement. En raison de l'activité agoniste des récepteurs µ-opioïdes du tapentadol, les nouveau-nés de mères qui ont été traitées par tapentadol doivent être suivis compte tenu du risque de dépression respiratoire.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion du tapentadol dans le lait humain. D'après une étude chez des ratons allaités par des mères traitées par tapentadol, on peut conclure que le tapentadol est excrété dans le lait . Par conséquent, on ne peut exclure un risque pour l'enfant allaité. PALEXIA ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Symptômes

Les cas de surdosage chez l'homme avec le tapentadol sont très limités. Les données pré-cliniques suggèrent que des symptômes similaires à ceux des autres antalgiques d'action centrale agoniste sur les récepteurs µ-opioïdes sont attendus en cas de surdosage avec du tapentadol. En principe, ces symptômes sont les suivants : myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions et dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire.

Prise en charge

La prise en charge du surdosage doit être axée sur le traitement des symptômes induits par les agonistes µ-opioïdes. Une attention primordiale doit être accordée au rétablissement des voies respiratoires du patient et à l'instauration d'une ventilation assistée ou contrôlée lorsqu'un surdosage en tapentadol est suspecté.

Les antagonistes purs des récepteurs opioïdes comme la naloxone sont des antidotes spécifiques de la dépression respiratoire due au surdosage en opioïdes. La dépression respiratoire provoquée par un surdosage, peut perdurer au-delà de l'action de l'antagoniste opioïde. L'administration d'un antagoniste opioïde n'exonère pas de la surveillance continue des voies respiratoires, de la respiration et de la non obstruction des voies aériennes. Si la réponse à l'antagoniste opioïde est insuffisante ou de courte durée, une dose additionnelle d'antagoniste (exemple : naloxone) doit être administrée en respectant les indications fournies par le fabricant du produit.

Une décontamination gastro-intestinale peut être envisagée pour éliminer le principe actif non absorbé.

Une décontamination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique peut être envisagée au cours des 2 heures suivant la prise. Avant de tenter la décontamination gastro-intestinale, il faut prendre soin de sécuriser les voies respiratoires.

Les médicaments tels que les benzodiazépines, barbituriques et opioïdes (antalgiques, antitussifs ou traitements de substitution) peuvent augmenter le risque de dépression respiratoire s'ils sont pris en association avec PALEXIA LP. Les dépresseurs du système nerveux central (ex : benzodiazépine, anti-psychotiques, anti-histaminiques H1, opioïdes, alcool, …) peuvent augmenter l'effet sédatif du tapentadol et affecter la vigilance. Par conséquent, lorsqu'une association de PALEXIA LP avec un dépresseur du système respiratoire ou du système nerveux central est envisagée, une diminution de la posologie de l'un ou des deux produit(s) doit être envisagée.

Agonistes / Antagonistes mixtes µ-opioïdes :

Dans quelques cas isolés, un syndrome sérotoninergique a été rapporté lors de l'utilisation thérapeutique du tapentadol en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Le syndrome sérotoninergique se manifeste, entre autres, par une confusion, agitation, fièvre, sueur, ataxie, hyperréflexie, myoclonies et diarrhée. L'arrêt des médicaments sérotoninergiques permet habituellement d'obtenir une amélioration rapide des symptômes. Le traitement dépend de la nature et de la sévérité des symptômes.

La voie principale d'élimination du tapentadol est la conjugaison à l'acide glucuronique via l'uridine diphosphate transférase (UGT) et principalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7. En conséquence, une administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (tels que kétoconazole, fluconazole, acide meclofénamique) pourrait entrainer une augmentation de l'exposition systémique au tapentadol. .

Chez les patients traités par tapentadol, une attention particulière doit être portée en cas d'instauration ou d'arrêt de traitement concomitant par des médicaments inducteurs enzymatiques puissants (ex : rifampicine, phénorbarbital, millepertuis (Hypericum perforatum)) car cela peut respectivement entrainer une diminution de l'efficacité ou un risque d'effets indésirables.

Le traitement avec PALEXIA LP doit être évité chez les patients recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou qui en ont pris au cours des 14 derniers jours en raison des effets additifs potentiels sur les concentrations synaptiques de noradrénaline qui peuvent provoquer des effets indésirables cardiovasculaires, comme des crises hypertensives .

Potentiel d'abus et de toxicomanie/dépendance

PALEXIA LP présente un risque d'abus et de dépendance. Ceci est à prendre en compte lors de la prescription et/ou la délivrance de PALEXIA LP, dans les situations où il y a une augmentation du risque de mésusage, d'abus, de dépendance ou d'utilisation détournée.

Les signes de toxicomanie et d'abus doivent être attentivement surveillés chez tous les patients traités par des principes actifs agonistes des récepteurs μ-opioïdes.

Dépression respiratoire

A fortes doses ou chez les patients sensibles aux agonistes des récepteurs μ-opioïdes, PALEXIA LP peut provoquer une dépression respiratoire dose-dépendante. PALEXIA LP doit donc être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction respiratoire altérée. D'autres antalgiques non agonistes des récepteurs μ-opioïdes doivent être envisagés et PALEXIA LP doit être utilisé sous étroite surveillance à la dose efficace la plus faible possible chez ces patients. Si une dépression respiratoire apparaît, elle doit être traitée comme toute autre dépression respiratoire induite par un agoniste des récepteurs μ-opioïdes .

Traumatisme crânien et hypertension intracrânienne

PALEXIA LP ne doit pas être utilisé chez les patients particulièrement sensibles aux effets centraux de la rétention du dioxyde de carbone comme : une augmentation de la pression intracrânienne, une conscience altérée ou un coma. Les antalgiques agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuvent masquer l'évolution clinique des patients ayant un traumatisme crânien. PALEXIA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traumatisme crânien ou une tumeur cérébrale.

Epilepsies

PALEXIA LP n'a pas été étudié de façon systématique chez les patients ayant des troubles épileptiques et ces patients ont été exclus des essais cliniques. Cependant, comme les autres antalgiques agonistes des récepteurs μ-opioïdes, PALEXIA LP n'est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques ou lorsque le patient est en situation de risque de crise d'épilepsie.

Insuffisance rénale

Dans les études d'efficacité, PALEXIA LP n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'utilisation dans cette population n'est donc pas recommandée .

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ont montré des augmentations respectives de 2 et 4,5 fois de l'exposition systémique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. PALEXIA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée , en particulier lors de l'initiation du traitement.

PALEXIA LP n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère. L'utilisation dans cette population n'est par conséquent pas recommandée .

Maladie du pancréas/des voies biliaires

Des substances actives agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuvent provoquer un spasme du sphincter d'Oddi. PALEXIA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une maladie des voies biliaires, y compris en cas de pancréatite aiguë.

Agonistes / Antagonistes opioïdes mixtes

Une attention particulière doit être portée lors de l'administration de PALEXIA LP avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs µ-opioïdes (tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partiels µ-opioïdes (tels que la buprenorphine). Chez les patients recevant de la buprenorphine pour le traitement de la dépendance aux opioïdes, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées (telles que, par exemple, l'arrêt temporaire de la buprénorphine) si l'administration d'un agoniste µ-opioïde complet (tel que le tapentadol) devient nécessaire pour soulager des douleurs aiguës. Lors de l'utilisation concomitante avec la buprenorphine, la nécessité d'augmenter les doses des agonistes aux récepteurs µ-opioïdes a été rapportée, et une surveillance étroite des effets indésirables comme la dépression respiratoire est nécessaire dans certains cas.

PALEXIA LP, comprimé à libération prolongée contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).