Résumé des caractéristiques du médicament - PANRETIN

Traitement topique des lésions cutanées chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi (SK) associé au sida lorsque :

• les lésions ne sont pas ulcérées ou lymphœdémateuses ;
• le traitement du SK viscéral n'est pas nécessaire ;
• les lésions ne s'améliorent pas sous traitement antirétroviral systémique ;
• la radiothérapie ou la chimiothérapie n'est pas appropriée.

Bien que l'action moléculaire de l'alitrétinoïne semble induite par interaction avec les récepteurs des rétinoïdes, le mécanisme d'action exact de ce médicament dans le traitement topique des lésions cutanées du SK associé au sida est inconnu. L'alitrétinoïne (acide 9-cis-rétinoïque), une hormone endogène naturellement présente et apparentée à la vitamine A, se lie et active tous les sous-types connus de récepteurs rétinoïques intracellulaires (RARα, RARß, RARγ, RXRα, RXRß, RXRγ). Une fois activés, ces récepteurs fonctionnent comme des facteurs de transcription ligands dépendants qui régulent l'expression de gènes spécifiques. La régulation de l'expression des gènes par l'alitrétinoïne contrôle le processus de différenciation et de prolifération cellulaires à la fois dans les cellules normales et dans les cellules néoplasiques. L'efficacité de Panretin gel dans le traitement des lésions du SK peut être attribuée à la capacité de l'alitrétinoïne à inhiber la croissance in vitro des cellules du SK.

Panretin gel n'aurait que des effets thérapeutiques locaux et il ne joue pas de rôle dans la prévention ou le traitement des lésions viscérales du SK.

Deux études de phase III contrôlées, multicentriques, randomisées, réalisées en double aveugle, à groupes parallèles ont fourni les données relatives à l'efficacité de Panretin gel dans le traitement des lésions cutanées cibles/indicatrices du SK (tableau 4). Le taux de réponse des patients a été évalué par le biais des critères de « AIDS Clinical Trials Group » (ACTG) [Groupe des essais cliniques sur le sida], pour la réponse des lésions du SK. L'étude 1 a comporté une phase ouverte dans laquelle les patients eux-mêmes choisissaient de participer ou non. L'étude 2 a été suivie par une étude ouverte (étude 2a) qui n'incluait que des patients provenant de l'étude 2 qui choisissaient de continuer à participer à l'étude.

Tableau 4 : meilleure réponse selon les critères ACTG pour la phase contrôlée relative aux excipients.

Les concentrations plasmatiques de l'acide 9-cis-rétinoïque ont été évaluées au cours d'études cliniques menées chez des patients présentant des lésions cutanées de SK associé au sida après application de doses quotidiennes répétées de Panretin gel sur une période allant jusqu'à 60 semaines. Un sous-groupe de ces patients a été suivi pendant le traitement avec un nombre de lésions allant jusqu'à 64 (de 4 à 64 lésions ; médiane : 11,5) pendant une période allant jusqu'à 44 semaines (entre 2 et 44 semaines ; médiane : 15). Dans ce dernier groupe, les variations et la fréquence de détection des concentrations plasmatiques quantifiables de l'acide 9-cis-rétinoïque chez les patients ayant un SK après application du médicament étaient comparables aux variations et à la fréquence de détection des concentrations plasmatiques quantifiables de l'acide 9-cis-rétinoïque circulant naturellement présent chez les individus non traités.

La tolérance et l'efficacité de PANRETIN chez les patients atteints d'eczéma chronique sévère des mains (ECM) ne répondant pas au traitement par des corticostéroïdes topiques puissants ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo .

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors du traitement par l'alitrétinoïne sont : des céphalées (30 mg : 23,9 % ; 10 mg : 10,8 %), des érythèmes (30 mg : 5,5 % ; 10 mg : 1,7 %), des nausées (30 mg : 5,1 % ; 10 mg : 2,4 %), des bouffées vasomotrices (30 mg : 5,9% ; 10 mg : 1,6% ), et des variations biologiques consistant en une augmentation des triglycérides (30 mg : 35,4% ; 10mg : 17,0% ), une augmentation du cholestérol (30 mg : 27,8% ; 10 mg : 16,7%), une diminution des taux de thyréostimuline (TSH, 30 mg : 8,4% ; 10 mg : 6,0%) et une diminution des taux de T4 libre (30 mg : 10,5% ; 10 mg : 2,9%). Ces effets indésirables réversibles dépendent de la dose et peuvent donc être soulagés par une réduction posologique.

*L'incidence globale des effets indésirables n'a pas été supérieure à celle observée dans le groupe correspondant traité par placebo.

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans des essais cliniques utilisant l'alitrétinoïne, mais ils ont été constatés avec d'autres rétinoïdes : diabète de type 2, daltonisme (altération de la vision des couleurs), et intolérance au port de lentilles de contact .

Des altérations de la minéralisation osseuse et des calcifications extra osseuses ont été associées au traitement par rétinoïdes systémiques. Dans des études cliniques utilisant l'alitrétinoïne, des modifications dégénératives de la colonne vertébrale et des calcifications ligamentaires ont souvent été rapportées chez des patients atteints d'eczéma chronique des mains avant traitement (à l'initiation), avec une légère progression en cours de traitement pour un nombre limité de patients. Ces observations concordaient avec les changements dégénératifs liés à l'âge. Les évaluations de la densité osseuse (DEXA) n'ont pas indiqué d'effet dose-dépendant sur la minéralisation osseuse.

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par PANRETIN .

PANRETIN est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse ne soient réunies .

PANRETIN contient de l'huile de soja et du sorbitol. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients allergiques aux arachides et au soja ou présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

PANRETIN est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent.

PANRETIN est également contre-indiqué chez les patients :

atteints d'insuffisance hépatique,

atteints d'insuffisance rénale grave,

atteints d'hypercholestérolémie non contrôlée,

atteints d'hypertriglycéridémie non contrôlée,

atteints d'hypothyroïdie non contrôlée,

atteints d'hypervitaminose A,

hypersensibles à l'alitrétinoïne, à d'autres rétinoïdes ou à l'un des excipients listés dans la section 6.1, notamment en cas d'allergies aux arachides ou au soja,

recevant un traitement concomitant par tétracyclines .

Femmes en âge de procréer :Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à quatre semaines après l'arrêt du traitement.

Les hommes utilisant Panretin doivent prendre des précautions pour éviter une grossesse chez leur partenaire féminine.

Grossesse :Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d'une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale. Cependant, des facteurs individuels (par exemple, lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l'exposition systémique.

Chez le lapin, l'alitrétinoïne s'est révélée tératogène à une dose donnant des concentrations plasmatiques environ 60 fois supérieures à la concentration plasmatique la plus élevée observée après application topique du gel chez des patients de sexe masculin atteints d'un SK. Toutefois, à ce jour, le taux d'une éventuelle augmentation des concentrations plasmatiques de l'acide 9-

cis-rétinoïque, chez les patientes atteinte d'un SK traitées par Panretin gel n'est pas connu ; par conséquent, Panretin est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse. En cas d'utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu.

Allaitement :On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Sur la base des concentrations plasmatiques observées chez les patients, les concentrations de l'acide 9-cis-rétinoïque dans le lait constitueraient un risque faible pour le nourrisson. Toutefois, en raison de la survenue potentielle d'effets indésirables dus au Panretin gel chez le nouveau-né, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement.

Éviter tout contact du nouveau-né avec Panretin. Il est recommandé aux mères VIH positives de ne pas allaiter leur enfant afin d'exclure tout risque de transmission virale.

Fertilité :Aucune étude spécifique sur la fécondité n'a été menée chez l'homme ou la femme. Cependant, l'alitrétinoïne étant tératogène, les hommes et les femmes doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pour éviter que la partenaire tombe enceinte.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Une toxicité systémique consécutive à un surdosage aigu est peu probable avec l'application topique de Panretin gel.

Interactions pharmacocinétiques

L'alitrétinoïne est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C8, CYP3A4 et subit une isomérisation.

Traitements concomitants susceptibles d'interagir sur la pharmacocinétique de l'alitrétinoïne

L'administration concomitante de l'alitrétinoïne avec des inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, augmente les concentrations plasmatiques d'alitrétinoïne et c'est la raison pour laquelle une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée. Les effets d'autres inhibiteurs du CYP3A4 n'ont pas été étudiés.

Une réduction de la dose à 10 mg doit être envisagée lors de l'administration concomitante de l'alitrétinoïne avec des puissants inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole, miconazole, oxandrolone) ou avec des puissants inhibiteurs du CYP2C8 (par ex. gemfibrozil).

La pharmacocinétique de l'alitrétinoïne n'a pas été modifiée par la simvastatine.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lorsque l'alitrétinoïne était administrée en association avec la ciclosporine.

Effet de l'alitrétinoïne sur la pharmacocinétique des traitements concomitants

L'alitrétinoïne peut augmenter l'exposition aux substrats du CYP2C8. Par conséquent, l'administration concomitante avec l'amiodarone (un substrat du CYP2C8 avec une longue demi-vie et une marge thérapeutique étroite) n'est pas recommandée. L'administration concomitante de l'alitrétinoïne avec d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP2C8 (par ex. paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) doit être réalisée avec prudence.

Des diminutions inférieures à 25 % des taux plasmatiques de simvastatine et de simvastatine sous forme acide ont été observées lors de l'administration concomitante avec l'alitrétinoïne. Les effets sur d'autres produits similaires n'ont pas été étudiés.

La pharmacocinétique du kétoconazole ou de la ciclosporine n'a pas été modifiée par l'alitrétinoïne.

Interactions pharmacodynamiques

Les patients ne doivent pas prendre de vitamine A ou d'autres rétinoïdes en raison du risque d'hypervitaminose A.

Des cas d'hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) ont été rapportés avec l'utilisation concomitante de rétinoïdes et de tétracyclines. Par conséquent, le traitement concomitant avec des tétracyclines est contre indiqué .