Résumé des caractéristiques du médicament - PEDIAZOLE

La dose par prise est indiquée, en fonction du poids de l'enfant, sur le corps de la mesurette graduée en kg. Elle se lit donc directement sur les graduations de la mesurette-graduée. Ainsi, le poids indiqué correspond à la dose pour une prise. Trois prises par jour sont nécessaires. Par exemple, la graduation 12 correspond à la dose à administrer par prise pour un enfant de 12 kg et ce, 3 fois par jour.

Otite moyenne aiguë de l'enfant à germes sensibles et notamment Haemophilus influenzae sécréteurs de Bêta-lactamases.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

ASSOCIATION DE SULFAMIDE ET D'ERYTHROMYCINE

ANTIBIOTIQUE ANTIBACTERIEN DE LA FAMILLE DES MACROLIDES.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Staphylococcus méti-S
Staphylococcus méti-R *	70 - 80 %
Streptococcus pneumoniae	35 - 70 %
Streptococcus pyogenes	16 - 31 %
Aérobies à Gram négatif
Branhamella catarrhalis
Haemophilus
Anaérobies
Peptostreptococcus

Les souches de Streptococcus pneumoniae de sensibilité anormale à la pénicilline sont généralement résistantes à l'association érythromycine-sulfisoxazole.

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Ethylsuccinate d'érythromycine

Absorption

Administrée par voie orale, l'érythromycine est absorbée dans la portion supérieure de l'intestin grêle. Le taux du médicament biodisponible est de 60 %.

Distribution

Sa demi-vie plasmatique est voisine de 2 heures. L'administration orale de 500 mg équivalent érythromycine base procure une concentration sérique maximale à 1 heure de 2,5 mcg/ml. La liaison aux protéines plasmatiques alpha1 GPA est de l'ordre de 65 %.

l'érythromycine diffuse bien dans tous les tissus de l'organisme, notamment au niveau des poumons et des amygdales, des glandes salivaires et de l'oreille moyenne:

oreille moyenne: aux posologies préconisées (50 mg/kg d'éthylsuccinate d'érythromycine) la concentration d'érythromycine est de 1,1 à 1,2 mg/l et est voisine des taux sériques. Cette concentration, atteinte à la 24ème heure, se maintient pendant les 10 jours de traitement. La demi-vie est de 12 heures.

Poumons: à la dose de 1,50 g par jour, au deuxième jour de traitement, les concentrations sont de 4,71 mcg/ml dans le tissu pulmonaire et de 2,81 mcg/ml dans les sécrétions bronchiques.

Amygdales: 1 à 4 mcg/ml à la cinquième heure.

Concentration intracellulaire élevée.

L'érythromycine diffuse peu dans le liquide céphalo-rachidien bien que son passage soit accru en cas d'inflammation méningée.

L'érythromycine traverse la barrière placentaire.

Le passage dans le lait de l'érythromycine est faible.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.

Ces propriétés expliquent l'activité de l'érythromycine sur les bactéries intra-cellulaires.

Excrétion

L'érythromycine se concentre dans le foie et s'élimine principalement par la bile (30 % de la quantité administrée) à des concentrations supérieures à celles des taux sériques et à moindre degré par les urines (pourcentage éliminé dans les 24 heures: 5 % avec des taux urinaires moyens de 10 à 30 mcg/ml).

Après excrétion, l'érythromycine est retrouvée sous la forme active sans métabolite connu chez l'homme.

Acétyl-sulfisoxazole

Absorption

L'acétyl-sulfisoxazole est désacétylé par hydrolyse enzymatique dans le tractus gastro-intestinal où il est rapidement absorbé sous forme de sulfisoxazole.

Distribution

La demi-vie plasmatique du sulfisoxazole est de 6 heures environ.

Le sulfisoxazole est lié pour 90 % aux protéines plasmatiques.

Le pic sérique est de 105 mcg/ml.

Les taux de sulfisoxazole dans l'oreille moyenne sont de 20 mg/l et ils sont atteints en 3-4 heures.

Biotransformation

Dans le sang, on retrouve le sulfisoazole sous forme libre, et sous forme métabolisée par N-acétylation et oxydation.

Excrétion

L'élimination du sulfisoxazole est essentiellement urinaire (80 % de la dose administrée en 24 heures), sous forme métabolisée et sous forme inchangée.

Ce médicament est une association fixe d'un macrolide, l'érythromycine et d'un sulfamide, le sulfizoxazole, dont les effets indésirables peuvent être plus imputables à un composant qu'à l'autre.

Manifestations digestives: nausées, vomissements, gastralgies, anorexie, diarrhée, douleurs abdominales, pancréatite, stomatite. D'exceptionnels cas de colites pseudo-membraneuses ont été rapportés.

Manifestations hépatiques: de rares cas d'atteinte hépatique avec élévation des phosphatases alcalines et/ou des transaminases ont été rapportés avec parfois des manifestations cliniques (ictère, fièvre) éventuellement associées à des douleurs abdominales aiguës. L'apparition de signes cliniques impose l'arrêt immédiat du traitement.

Manifestations cutanées et allergiques: éruptions cutanées généralisées, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème pigmenté fixe, photosensibilisation, urticaire, prurit, oedème de Quincke, réactions anaphylactiques.

Manifestations hématologiques: anémie, anémie hémolytique, neutropénie,agranulocytose pancytopénie, thrombopénie, purpura, hypothrombinémie, méthémoglobinémie.

Manifestations neurologiques: céphalées, neuropathie périphérique, dépression, convulsions, ataxie, hallucinations, vertiges, insomnie.

Autres manifestations: hyperthermie, syndrome néphrotique, syndrome lupique.

Des cas isolés d'acouphènes ont été rapportés.

Des cas isolés d'hypoacousie réversible ont été rapportés essentiellement chez les patients atteints d'une insuffisance rénale et chez les patients traités par de forte dose d'érythromycine.

Des cas de néphrite interstitielle ont été rapportés.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes :

pendant l'allaitement si le nouveau-né a moins d'un mois,

en cas de déficit en G6PD, y compris chez l'enfant allaité: risque de déclenchement d'hémolyse,

association avec :

les alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs : dihydroergotamine, ergotamine, methylergométrine, methysergide,

l'alfuzosine

la colchicine

la dapoxétine

la dronédarone

l'ivabradine

la mizolastine,

le pimozide,

la quétiapine

la ranolazine

le simvastatine .

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la plupart des sulfamides.

En clinique

Les sulfamides passent le placenta.

Il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de cette associaition lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Des cas d'ictère nucléaire ont été rapportés avec les sulfamides à demi-vie longue, du fait de l'immaturité des systèmes détoxifiant la bilirubine chez le nouveau-né.

Par ailleurs, chez des nouveau-nés exposés in utero et présentant un déficit en G6PD, des hémolyses ont été rapportées.

En conséquence, l'utilisation de cette association est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systémique pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Dans le cas d'un traitement en fin de grossesse, une surveillance néonatale de quelques jours s'impose.

Allaitement

Ce médicament passe dans le lait maternel.

L'allaitement est contre-indiqué dans le cas où la mère ou l'enfant présente un déficit en G6PD, afin de prévenir la survenue d'hémolyses.

Avec les sulfamides à demi-vie longue, des ictères nucléaires ont été rapportés chez le nouveau-né.

En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué lorsque le nouveau-né a moins d'un mois. Au-delà de cet âge, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par un sulfamide.

Aucune intoxication aiguë à la suite d'une dose massive n'a été décrite.

Inhibiteurs puissant du CYP3A4

L'érythromycine est un inhibiteur du CYP3A4. Il possède la capacité d'inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l'activité de cette enzyme est inhibée, elle n'est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s'accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu'il n'y a pas d'autre voie métabolique efficace, le risque d'observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

Associations contre-indiquées

En raison de la présence d'érythromycine (éthylsuccinate d') :

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, methylergométrine, methysergide)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités), ou de poussées hypertensives par diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle.

+ Alfuzosine

Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine, aux conséquences potentiellement fatales.

+ Dapoxetine

Risque de majoration des effets indésirables notamment à type de vertiges ou de syncopes.

+ Dronédarone

Augmentation importante des concentrations de dronédarone par diminution de son métabolisme.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et par conséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur).

+ Mizolastine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Quétiapine

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.

+ Ranolazine

Augmentation des concentrations de ranolazine par diminution de son métabolisme par l'inhibiteur.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant).

Associations déconseillées

En raison de la présence d'érythromycine (éthylsuccinate d') :

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

+ Bosutinib

Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'anxiolytique par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant dans la maladie des Légionnaires, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence; en cas d'utilisation de cet antibiotique, une surveillance clinique avec contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine est souhaitable en milieu spécialisé.

+ Disopyramide

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsade de pointes.

Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique régulière.

+ Ebastine (antihistaminique H1)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long congénital).

+ Fésotérodine

Augmentation des concentrations de fésotérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

+ Halofantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunodépresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.

En cas d'association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.

+ Irinotécan

Risque de majoration des effets indésirables de l'irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

+ Luméfantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Oxycodone

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d'oxycodone pendant la durée du traitement par l'inhibiteur enzymatique.

+ Rivaroxaban

Augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban, avec majoration du risque de saignement.

+ Tamsulosine

Risque de majoration des effets indésirables de la tamsulosine, par inhibition de son métabolisme hépatique.

+ Théophylline et par extrapolation aminophylline

Surdosage en théophylline (diminution de son élimination hépatique) plus particulièrement dangereux chez l'enfant.

Il est possible d'utiliser les autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose l'érythromycine reste l'antibiotique de référence; en cas d'utilisation de cet antibiotique, une surveillance clinique avec contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline est souhaitable en milieu spécialisé.

+ Toltérodine

Augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

+ Triazolam

Quelques cas de majoration des effets indésirables du triazolam (troubles du comportement) ont été rapportés.

En raison de la présence d'acetylsulfafurazole :

+ Phénytoïne et par extrapolation Fosphénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux, sinon surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

En raison de la présence d'acetylsulfafurazole et d'érythromycine (éthylsuccinate d') :

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l'antivitamine K pendant le traitement anti-infectieux et 8 jours après son arrêt.

+ Méthotrexate

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Dosage des concentrations de méthotrexate. Adapatation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

En raison de la présence d'érythromycine (éthylsuccinate d') :

+ Alfentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par l'érythromycine.

+ Antagonistes des canaux calciques

Majoration des effets indésirables de l'antagoniste des canaux calciques, le plus souvent à type d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

+ Atorvastatine,

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.

+ Bortezomib

Risque de majoration des effets indésirables, notamment neurologiques, du bortezomib par diminution de son métabolisme.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du bortezomib pendant la durée du traitement par l'inhibiteur enzymatique.

+ Carbazitaxel

Risque de majoration des effets indésirables dose dépendants du carbazitaxel par inhibition de son métabolisme par l'inhibiteur enzymatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du carbazitaxel pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique.

+ Darifénacine

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

+ Digoxine

Augmentation de la digoxinémie par augmentation de son absorption.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

+ Docetaxel

Risque de majoration des effets indésirables dose-dépendants du docétaxel par inhibition de son métabolisme par l'inhibiteur enzymatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du docétaxel pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique

+ Fentanyl

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

+ Glibenclamide et glimépiride

Risque d'hypoglycémie par augmentation de l'absorption et des concentrations plasmatiques de l'antidiabétique.

Prévenir le patient, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par érythromycine.

+ Inhibiteurs des tyrosines kinases autre que le bosutinib

Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme.

Surveillance clinique + Inhibiteurs de la phosphodiésterase de type 5

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE 5 avec risque d'hypotension.

Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale en cas d'association avec l'un de ces médicaments.

+ Ivacaftor

Augmentation importante des concentrations d'ivacaftor, avec risques de majoration des effets indésirables.

Réduire la dose du quart, soit 150 mg 1 jour sur 2.

+ Midazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation, notamment chez l'enfant.

Surveillance clinique et réduction de la posologie du midazolam pendant le traitement par érythromycine.

+ Pravastatine

Augmentation de la concentration plasmatique de la pravastatine par l'érythromycine.

Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique.

+ Quinine

Risque de majoration des effets indésirables de la quinine, notamment troubles du rythme ventriculaire et troubles neurosensoriels (cinchonisme).

Surveillance clinique et ECG. Adaptation éventuelle de la posologie de la quinine pendant le traitement par l'inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Solifénacine

Augmentation des concentrations de solifénacine, avec risques de surdosage.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.

+ Sufentanil

Augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'analgésique opiacé en cas de traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4.

+ Vérapamil

Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine.

Surveillance clinique et ECG; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

En raison de la présence d'érythromycine (éthylsuccinate d') :

+ Dexaméthasone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'érythromycine, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.

+ Substrats à risque du CYP3A4

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.

+ Venlafaxine

Augmentation des concentrations plasmatiques de venlafaxine avec risque de surdosage.

+ Zolpiclone et zolpidem

Légère augmentation des effets sédatifs de ces médicaments.

En raison de la présence d'acetylsulfafurazole :

+ Prilocaïne

Risque d'addition des effets méthémoglobinisants, en particulier chez le nouveau-né.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.