Résumé des caractéristiques du médicament - PEGASYS

Hépatite C

La conjugaison du PEG (bis-monométhoxypolyéthylèneglycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pégylé (Pegasys). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.

L'interféron alfa-2a est conjugué au bis-[monométhoxypolyéthylèneglycol] avec un degré de substitution d'une mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l'ordre de 60 000, dont la fraction protéique représente environ 20 000.

Effets pharmacodynamiques :Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 µg, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pégylé ou d'interféron alfa.

Efficacité et tolérance :Hépatite chronique B :Valeur prédictive de la réponse :Une méta-analyse de 9 études cliniques portant sur Pegasys (n = 1423) chez des patients atteints d'HCB AgHBe positif et AgHBe négatif a démontré que les taux d'AgHBs et d'ADN du VHB à la semaine 12 du traitement sont prédictifs du résultat final du traitement à la semaine 24 post-traitement dans certains génotypes. Les performances de ces biomarqueurs sont présentées dans le Tableau 11. Il n'a pas pu être identifié de biomarqueur individuel avec une valeur seuil présentant à la fois l'ensemble des performances (valeur prédictive négative [VPN], sensibilité, spécificité) et des commodités pratiques (simplicité, praticité). L'opportunité d'un arrêt précoce du traitement doit être évaluée en fonction de la situation clinique.Pour les patients AgHBe+ infectés par le VHB de génotype B et C, un taux d'AgHBs > 20 000 UI/ml ou d'ADN du VHB > 8 log10 UI/ml à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir une séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB < 2000 UI/ml à la semaine 24 post-traitement (VPN > 90 %). Pour le VHB de génotype A et D, la taille des sous-groupes était insuffisante pour être analysée.Pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype D, un taux d'AgHBs > 20 000 UI/ml ou d'ADN du VHB > 6,5 log10 UI/ml à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir un taux d'ADN du VHB < 2000 UI/ml et une normalisation des ALAT à la semaine 24 post-traitement. La taille du sous-groupe de patients infectés par le VHB de génotype A était insuffisante pour être analysée. Aucun biomarqueur avec des performances acceptables n'a pu être identifié pour les patients AgHBe-infectés par le VHB de génotype B ou C.D'autres biomarqueurs sous traitement ayant fait l'objet d'une publication, prédictifs du résultat final du traitement par Pegasys peuvent être envisagés.

Absorption :Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 µg, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L'absorption de Pegasys est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84 % et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.

Distribution :Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.

Biotransformation :Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produit radiomarqué.

Élimination :Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue, avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également refléter l'absorption prolongée de Pegasys.

Linéarité/non-linéarité :Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire.Chez les patients atteints d'HCB ou HCC, les concentrations sériques du peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).

Insuffisants rénaux : Un essai clinique a évalué 50 patients atteints d'HCC avec une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance à la créatinine inférieure à 30 mL/min), ou une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique. Les patients avec une insuffisance rénale modérée recevant Pegasys 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition en peginterféron alfa-2a similaire aux patients avec une fonction rénale normale. Les patients avec une insuffisance rénale sévère recevant Pegasys 180 µg une fois par semaine ont montré une exposition 60 % plus importante en peginterféron alfa-2a que les patients avec une fonction rénale normale, par conséquent une dose de Pegasys réduite à 135 µg une fois par semaine est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. Chez 13 patients ayant une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique, l'administration de Pegasys 135 µg une fois par semaine a résulté à une exposition de peginterféron alfa-2a diminuée de 34 % par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Cependant, plusieurs études indépendantes ont démontré que la dose de 135 µg était sûre, efficace et bien tolérée chez les patients avec une insuffisance rénale terminale .

Sexe : La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.

Population pédiatrique :La pharmacocinétique de Pegasys a été décrite chez des patients pédiatriques atteints d'HCB (YV25718), ainsi que chez des patients pédiatriques atteints d'HCC (NR16141), en se basant sur la pharmacocinétique de population. Dans les deux études, la clairance et le volume de distribution apparents étaient reliés linéairement à la taille corporelle c'est-à-dire soit à l'IMC (NR16141) soit au poids corporel (YV25718).Dans l'étude YV25718, un total de 31 patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans atteints d'HCB ont participé à la sous étude de pharmacocinétique et ont reçu Pegasys selon le schéma posologique lié à la catégorie d'IMC. D'après le modèle pharmacocinétique de population, l'exposition moyenne (ASC) au cours de l'intervalle entre les administrations pour chaque catégorie de surface corporelle était comparable à celle observée chez les adultes recevant une dose de 180 µg.Dans l'étude NR16141, 14 enfants âgés de 2 à 8 ans atteints d'HCC ont reçu du Pegasys en monothérapie à la dose de 180 µg x la surface corporelle d'un enfant/1,73 m2. Le modèle de pharmacocinétique développé à partir de cette étude montre une influence linéaire de la surface corporelle sur la clairance du médicament en fonction des âges étudiés. Par conséquent, plus la surface corporelle de l'enfant est faible, plus la clairance du médicament sera faible ce qui conduira à une exposition plus importante. L'exposition moyenne (AUC) au cours de l'intervalle entre les administrations devrait être supérieure de 25 à 70 % à celle observée chez les adultes traités par la dose fixe de 180 µg.

Sujets âgés : Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection sous-cutanée unique de 180 µg était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng × h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés .

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite B ou C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.

Site d'administration : L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

Grossesse :Il n'existe pas ou peu de données concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Pegasys ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement :On ignore si le peginterféron alfa-2a ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement.

Fertilité :Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets potentiels du traitement par peginterféron alfa-2a sur la fertilité féminine. Une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles .

Utilisation avec la ribavirine :Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Le traitement par la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par Pegasys en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. Se référer au RCP de la ribavirine.

Des surdosages allant d'une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d'une injection hebdomadaire) jusqu'à des injections quotidiennes pendant une semaine (c'est-à-dire 1260 µg par semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n'a éprouvé d'événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 µg ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron.