Résumé des caractéristiques du médicament - PENTACARINAT

PENTACARINAT en aérosol :

Prévention des infections à Pneumocystis jirovecii (précédemment nommé Pneumocystis carinii) chez l'immunodéprimé, notamment chez les patients infectés par le VIH et à risque de pneumocystose, en cas d'intolérance ou de contre-indication au sulfaméthoxazole-triméthoprime.

D'éventuelles localisations extra-respiratoires de cette infection ne sont pas prévenues par les aérosols.

L'appareil de nébulisation de référence était le Respirgard II. Tout autre appareil ayant les mêmes caractéristiques peut être utilisé à condition que la granulométrie ait été validée avec une solution de pentamidine.

PENTACARINAT par voie parentérale IM ou IV :

Traitement des pneumopathies à Pneumocystis jirovecii en cas d'intolérance ou de contre-indications au sulfaméthoxazole-triméthoprine.

Leishmanioses viscérales et (ou) cutanées.

Maladie du sommeil (traitement à la phase lymphaticosanguine)

Le diiséthionate de pentamidine est un dérivé organique de synthèse doué de propriétés trypanocides sur Trypanosoma gambiense et rhodesiense. Il est également actif sur les leishmanies et sur le Pneumocystis jirovecii.

Le mode d'action de la pentamidine n'est pas complètement élucidé. Son action trypanocide semble s'effectuer, soit par inhibition de la synthèse de l'ADN par blocage de la thymidine-synthétase, soit par fixation sur l'ARN de transfert.

Après administration par voie parentérale de 4 mg/kg de diiséthionate de pentamidine:

Chez le sujet aux fonctions rénales normales :

Les pics de concentration sanguine observés respectivement à la fin de la perfusion et moins d'une heure après injection IM s'élèvent à environ 500 ng/ml après administration IV et 200 ng/ml après administration IM.

La demi-vie d'élimination est plus longue après administration IM (environ 9,4 heures) qu'après perfusion IV (environ 6,2 heures).

Le volume apparent de distribution, à l'état d'équilibre, est 3 fois supérieur après perfusion veineuse (environ égal à 2700 l) qu'après administration IM (environ égal à 820 l).

Chez l'insuffisant rénal: du fait de la diminution de la clairance corporelle du produit, on observe une accumulation avec augmentation de la demi-vie des C_min et du volume de distribution.

Après administration par aérosol de 4 mg/kg de diiséthionate de pentamidine :

Les paramètres cinétiques de la pentamidine présentent des différences significatives avec ceux que l'on observe après administration parentérale.

Concentration plasmatique: Le pic de concentration plasmatique, après aérosol, s'observe avant la fin de la première heure et s'élève à 14 ± 12 ng/ml, soit approximativement 10 % et 5 % des concentrations observées après administration par voie IM et par voie IV.

Après traitement répété tous les jours pendant 21 jours, il n'y a pratiquement pas d'accumulation plasmatique, le pic s'élevant à 20,2 ± 21,4 ng/ml et le T_max se situant aux alentours du 5^e jour.

Concentration dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA):

Après administration par aérosol, les concentrations retrouvées dans le LBA sont beaucoup plus importantes que celles que l'on observe après administration parentérale.

Elles sont 10 fois supérieures dans le surnageant (23,2 ± 7,35 versus 2,64 ± 0,73) et 80 fois supérieures dans le sédiment (705 ± 242 versus 9,34 ± 1,74).

Les données obtenues chez les malades atteints de SIDA suggèrent que la demi-vie de la pentamidine dans le LBA est supérieure à 10 ou 14 jours et pourrait même atteindre jusqu'à 30 jours et plus.

Aucun des paramètres de la fonction respiratoire n'a tendance à s'aggraver, même après un traitement prophylactique à long terme par les aérosols de pentamidine, quels qu'en soient le rythme et la posologie. La capacité de diffusion pulmonaire mesurée pour la DLCO n'est pas changée.

Les effets indésirables ayant un lien de causalité possible sont présentés par classe d'organes et par fréquence : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, ‹ 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, ‹ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, ‹ 1/1000) ; très rare (‹ 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

PENTACARINAT par voie parentérale :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents : leucopénie, thrombocytopénie, anémie.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité incluant réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, angioedème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents : azotémie.

Fréquents : hypoglycémie, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hypomagnésémie, des cas de diabète mellitus précédés ou non d'hypoglycémie sont survenus jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

Affections du système nerveux

Fréquents : syncope, vertiges.

Fréquence indéterminée : Après administration par voie IV de la pentamidine, des cas de paresthésies des extrémités et des hypoesthésies faciales et péri-orales ont été rapportées chez l'enfant et l'adulte. Ces cas sont survenus pendant ou juste après la perfusion IV et se sont arrêtés après la fin ou à l'interruption de la perfusion.

Affections cardiaques

Rares : allongement de l'intervalle QT, arythmies cardiaques.

Fréquence indéterminée : torsades de pointes bradycardie.

Affections vasculaires

Fréquents : hypotension, bouffées congestives.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : nausées, vomissements, trouble du goût.

Rares : pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents : anomalies des enzymes et des fonctions hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents : rash.

Fréquence indéterminée : Syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents : insuffisance rénale aiguë, hématurie macroscopique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents : réactions locales allant de l'inconfort à la douleur au point d'induration, abcès et nécrose musculaire.

Fréquence indéterminée : des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés à la suite d'administrations intramusculaires.

PENTACARINAT en aérosol:

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : Réaction d'hypersensibilité incluant réactions anaphylactiques et choc anaphylactique, angiœdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : étourdissements.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : bradycardie

Affections vasculaires

Fréquence indéterminées : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents : réactions locales allant de la toux et l'essoufflement, à la respiration asthmatiforme, aux bronchospasmes, particulièrement chez les patients avec un antécédent tabagique ou asthmatique. L'inhalation d'un bronchodilatateur avant ou pendant la séance d'aérosol permet de traiter et/ou d'éviter ces effets secondaires.

Rares : pneumonie éosinophilique.

Fréquence indéterminée : pneumothorax chez les patients présentant des antécédents de pneumonie à Pneumocystis jirovecii.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : trouble du goût, nausées.

Fréquence indéterminée : pancréatite aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : rash.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : insuffisance rénale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquence indéterminée : fièvre, anorexie, fatigue.

Hypersensibilité à l'un des composants.

Traitement par dronédarone, méquitazine ou torsadogènes (sauf anti-parasitaires, neuroleptiques, méthédone).

Grossesse

En raison de résultats d'études chez l'animal suggérant une fœtotoxicité, le traitement par PENTACARINAT est déconseillé chez la femme enceinte, sauf si son utilisation s'avère indispensable.

Des cas de fausse couche au cours du premier trimestre de grossesse ont été rapportés lors de la prise prophylactique de PENTACARINAT administré par aérosol.

Allaitement

PENTACARINAT est contre-indiqué chez la femme qui allaite sauf si son utilisation s'avère indispensable.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles concernant les effets de PENTACARINAT sur la fertilité chez l'animal ou chez l'homme.

Des cas de troubles du rythme, notamment torsades de pointe, ont été rapportés à la suite d'un surdosage avec PENTACARINAT.

En cas de surdosage accidentel par voie IV ou IM ou de perfusion trop rapide, il paraît raisonnable de craindre une majoration des effets indésirables, en particulier : hypotension, hypoglycémie, altération de la fonction rénale.

Le traitement est symptomatique (il n'existe aucun antidote).

Ce médicament est généralement déconseillé :

Pendant la grossesse et l'allaitement .

En association avec les médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe .

Ce médicament doit être utilisé avec précautions chez les patients présentant une atteinte hépatique et/ou rénale, une hypertension ou une hypotension, une hyperglycémie ou une hypoglycémie, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie.

Des cas de décès ont été rapportés chez des patients recevant du PENTACARINAT par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse suite à une hypotension sévère, une hypoglycémie, une pancréatite aiguë ou des arythmies cardiaques. La pression artérielle de base doit être mesurée et l'administration de PENTACARINAT doit se faire chez le patient en position allongée. La pression artérielle doit être étroitement contrôlée pendant l'administration du PENTACARINAT et à intervalles réguliers jusqu'à la fin du traitement.

PENTACARINAT peut entraîner un allongement de l'intervalle QT. En effet, des arythmies cardiaques évocatrices d'allongement de l'intervalle QT, telles que des torsades de pointes, ont été rapportées dans des cas isolés suite à la prise de PENTACARINAT. Par conséquent, PENTACARINAT doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque d'effet proarythmique connu, y compris les patients présentant un syndrome d'allongement de l'espace QT ou une maladie cardiaque atteints de maladie coronarienne, insuffisance cardiaque, d'antécédents de trouble du rythme ventriculaire, d'hypokaliémie non corrigée et/ou d'hypomagnésémie, de bradycardie (< 50 bpm), ou lors de l'administration concomitante de PENTACARINAT avec d'autres médicaments allongeant l'intervalle QT.

Le contrôle en continu de la fonction cardiaque est nécessaire si l'intervalle QTc excède 500 millisecondes pendant le traitement. Si l'intervalle QTc dépasse 550 millisecondes, un traitement alternatif devra être envisagé.

PENTACARINAT en aérosol :

PENTACARINAT inhalé ou nébulisé peut déclencher des bronchospasmes ou de la toux.

L'inhalation d'un broncho-dilatateur avant ou pendant la séance d'aérosol permet de traiter et (ou) d'éviter ces effets secondaires.

Le bénéfice d'un traitement par PENTACARINAT inhalé ou nébulisé chez les patients à haut risque de pneumothorax doit être pesé au regard des conséquences cliniques d'une telle manifestation.

PENTACARINAT par voie parentérale :

Examens à réaliser avant, pendant et après l'administration du PENTACARINAT par voie parentérale :

Urémie, azotémie et créatininémie, une fois par jour durant le traitement ;

Formule sanguine et numération plaquettaire, une fois par jour durant le traitement;

Glycémie à jeun, chaque jour pendant le traitement, et à intervalles réguliers après l'arrêt du traitement. L'hyperglycémie et le diabète sucré, précédés ou non d'hypoglycémie, peuvent être observés plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

Surveillance hépatique, notamment de la bilirubine, des phosphatases alcalines et des transaminases (ASAT, ALAT). Si les paramètres hépatiques sont normaux en début de traitement et le restent pendant toute la durée du traitement, la surveillance hépatique sera hebdomadaire. En cas d'élévation des paramètres hépatiques au début du traitement ou/et en cas d'élévation des paramètres hépatiques pendant le traitement, la surveillance continuera à être hebdomadaire, sauf si le patient reçoit d'autres agents hépatotoxiques, où il conviendra alors de faire une surveillance hépatique tous les 3 à 5 jours.

Calcémie une fois par semaine, magnésémie deux fois par semaine ;

Electrocardiogrammes à intervalles réguliers ;

Surveillance de la fonction rénale (analyse d'urines et bilan électrolytique sanguin) une fois par jour pendant le traitement. En cas d'insuffisance rénale, il est conseillé de réduire de 30 à 50 % les doses unitaires.