Résumé des caractéristiques du médicament - PIPERACILLINE/TAZOBACTAM

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM PANPHARMA est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans :

Adultes et adolescents

Pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique.

Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites).

Infections intra-abdominales compliquées.

Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les patients diabétiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l'une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l'être.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM PANPHARMA peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

Infections intra-abdominales compliquées.

PIPERACILLINE/TAZOBACTAM PANPHARMA peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d'être liée à une infection bactérienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La pipéracilline est une pénicilline semi-synthétique à large spectre, active contre de nombreuses bactéries aérobies et anaérobies à Gram positif et à Gram négatif. Elle exerce une activité bactéricide par l'inhibition de la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. Le tazobactam (acide sulfone triazolylméthyl pénicillanique) est un puissant inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases, en particulier les enzymes issues de plasmides qui provoquent fréquemment la résistance aux pénicillines et aux céphalosporines, y compris les céphalosporines de troisième génération. Le tazobactam présent dans l'association pipéracilline/tazobactam augmente et étend le spectre de la pipéracilline en incluant de nombreuses bactéries, produisant des bêta-lactamases normalement résistantes à la pipéracilline et à d'autres bêta-lactamines.

Ainsi l'association pipéracilline/tazobactam combine les propriétés d'un antibiotique à large spectre et celles d'un inhibiteur de bêta-lactamases.

Mécanisme de résistance

La présence de tazobactam augmente le spectre d'activité de pipéracilline en incluant les micro-organismes qui sont résistants à la pipéracilline et aux autres bêta-lactamines en raison de la formation de bêta-lactamases. Les études in vitro ont démontré que la capacité des bêta-lactamases de type I à induire cette résistance au tazobactam est négligeable chez les bactéries à Gram négatif. Les études in vitro ont démontré un effet synergique de l'association pipéracilline/tazobactam et des aminosides contre Pseudomonas aeruginosa et contre d'autres bactéries dont des souches productrices de bêta-lactamases.

Concentrations critiques

La concentration minimale inhibitrice séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières des souches résistantes a été définie suivant la classification du Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) 2006 :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, l'avis d'un expert sera sollicité si la prévalence locale de la résistance est telle que le recours à l'agent pour au moins plusieurs types d'infections est discutable.

Espèces sensibles

Bactéries aérobies à Gram positif

Brevibacterium spp.

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus spp. méticilline-sensible

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Groupe B streptococci

Streptococcus spp.*

Bactéries aérobies à Gram négatif

Branhamella catarrhalis

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae*

Haemophilus spp.

Proteus mirabilis

Salmonella spp.

Shigella spp.

Bactéries anaérobies à Gram positif

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Bactéries anaérobies à Gram négatif

Bacteroides fragilis*

Groupe de Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.*

Espèces pour lesquelles la résistance peut être un problème

Bactéries aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus, méticilline-sensible

Staphylococcus epidermis, méticilline-sensible

Enterococcus avium ($)

Enterococcus faecium (+ $)

Propionibacterium acnes ($)

Viridans streptococci

Bactéries aérobies à Gram négatif

Actinobacter spp. (+ $)

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli *

Klebsiella spp.

Proteus, indole positive

Pseudomonas aeruginosa*

Pseudomonas spp. *

Pseudomonas stutzeri ($)

Serratia spp.

Bactéries anaérobies à Gram négatif

Bacteroides spp.*

Organismes résistants

Bactéries aérobies à Gram positif

Corynebacterium jeikeium

Staphylococcus spp. résistant à la méticilline

Bactéries aérobies à Gram négatif

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (+ $)

* Efficacité clinique démontrée dans les indications revendiquées.

($) Espèces montrant une sensibilité intermédiaire.

(+) Espèces pour lesquelles le taux de résistance (plus de 50 %) a été observé dans un ou plusieurs zones/pays/régions à l'intérieur de l'union européenne.

Absorption

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après une administration de 4 g/500mg pendant 30 minutes par perfusion intraveineuse sont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.

Distribution

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou du tazobactam n'est pas modifiée par la présence de l'autre composant. La liaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline/tazobactam est largement distribué dans les tissus et les liquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon, bile et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à 100% celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est faible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autres pénicillines.

Biotransformation

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineur microbiologiquement actif.

Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolique qui a été considéré comme microbiologiquement inactif.

Élimination

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68% de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et ses métabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80% de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme de métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthyl pipéracilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n'est pas modifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-vies d'élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n'y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la pipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuer légèrement la clairance du tazobactam.

Populations particulières

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmentent approximativement respectivement de 25% et 18%, chez les patients avec une cirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminution de la clairance de la créatinine. L'augmentation de la demi-vie est respectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatre fois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

L'hémodialyse élimine 30 à 50% de pipéracilline/tazobactam, avec une élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5% sous forme de métabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement 6% et 21% des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une élimination maximale de la dose de tazobactam de 18% sous forme de métabolite.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estimée pour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes, avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline est 80% de cette valeur pour les enfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendant de l'âge.

Patients âgés

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaient respectivement 32% et 55% plus longues chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés à l'âge de la clairance de la créatinine.

Groupe ethnique

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou du tazobactam n'a été observée entre des volontaires sains d'origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de 4 g/500 mg.

Les effets indésirables survenant le plus fréquemment (pouvant concerner jusqu'à 1 patient sur 10) sont les diarrhées.

Parmi les effets indésirables les plus sérieux, il y a les colites pseudo-membraneuses et les nécrolyses épidermiques toxiques qui surviennent des patients de 1 à 10 sur 10 000. Les fréquences pour les pancytopénies, chocs anaphylactiques et syndromes de Stevens Johnson ne peuvent pas être estimées sur la base des données disponibles.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés par classe de système d'organes et selon la terminologie MedDRA (terme préférentiels). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* effet indésirable du médicament observé après la commercialisation

Le traitement par la pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.

Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou à l'un des excipients listés en section 6.1.

Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre bêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation de PIPERACILLINE/TAZOBACTAM PANPHARMA chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des doses toxiques pour la mère .

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta. Pipéracilline/Tazobactam doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si clairement indiqué, c'est à dire uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte et le fœtus.

Allaitement

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faibles concentrations; les concentrations de tazobactam n'ont pas été étudiées dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitées uniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme et l'enfant.

Fertilité

Une étude sur la fécondité chez le rat n'a pas montré d'effet sur la fécondité et l'accouplement après administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l'association pipéracilline/tazobactam .

Symptômes

Des cas de surdosage par l'association pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y compris nausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dose habituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les doses recommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).

Traitement

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Aucun antidote spécifique n'est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l'état clinique du patient.

Des concentrations sériques excessives de tazobactam ou de pipéracilline peuvent être réduites par hémodialyse .

+ Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a été impliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leur mécanisme d'action similaire, il est attendu que le bloc neuromusculaire produit par tout autre myorelaxant non dépolarisant puisse être allongé en présence de pipéracilline.

+ Anticoagulants oraux

Lors d'une administration simultanée d'héparine, d'anticoagulants oraux et d'autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, y compris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

+ Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l'excrétion du méthotrexate ; par conséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chez les patients pour éviter une toxicité du produit.

+ Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l'administration simultanée de probénécide et de pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et le tazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune des substances n'est pas modifié.

+ Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n'a pas modifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisance rénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n'étaient pas non plus significativement modifiés par l'administration de tobramycine.

L'inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère.

+ Vancomycine

Une augmentation de l'incidence de lésion rénale aiguë chez des patients traités par une association de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine, en comparaison à des patients traités par vancomycine seule, a été reportée dans des études . Certaines de ces études ont montré que l'interaction est dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été constatée entre pipéracilline/tazobactam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduire à des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Par conséquent, l'utilisation de tests de détection enzymatique du glucose urinaire est nécessaire en cas de traitement par pipéracilline/tazobactam.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peuvent donner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec les bandelettes urinaires n'est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donner des résultats faussement positifs chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non-aspergillaire ont été rapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patients recevant pipéracilline/tazobactam doivent être confirmés par d'autres méthodes de diagnostic.

Mises en garde spéciales

Des réactions d'hypersensibilité (réaction anaphylactique/réaction anaphylactoïde [incluant le choc]) sévères et parfois fatales ont été rapportées chez les patients traités par des pénicillines, dont l'association pipéracilline/tazobactam. Ces réactions sont plus fréquentes chez les personnes ayant des antécédents d'allergies multiples. Cela a été rapporté chez des patients ayant un antécédent d'hypersensibilité à la pénicilline ayant développé des réactions sévères lors d'un traitement par céphalosporines. Si une réaction allergique survient pendant le traitement par pipéracilline/tazobactam, celui-ci doit être interrompu. Des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent nécessiter de l'adrénaline ou d'autres mesures d'urgence.

Avant de commencer un traitement par l'association pipéracilline/tazobactam, un interrogatoire préalable est nécessaire afin de vérifier les réactions d'hypersensibilité aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d'autres allergènes.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par des diarrhées sévères et persistantes, pouvant mettre en cause le pronostic vital. La survenue des symptômes de colite pseudomembraneuse peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien. Pipéracilline/tazobactam doit être arrêté immédiatement dans de tels cas et un traitement approprié doit être initié.

Précautions d'emploi

Des leucopénies et neutropénies peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés. Par conséquent, un contrôle de la numération de la formule sanguine doit être effectué périodiquement.

Un contrôle régulier des organes, y compris le rein et le foie, est conseillé en cas de traitement prolongé.

Des saignements peuvent se produire chez certains patients traités par des bêta-lactames. Ces réactions ont été parfois associées à des anomalies des tests de coagulation tels que le temps de prothrombine et le temps de saignement et apparaissent plus fréquemment chez les insuffisants rénaux. La survenue de ces troubles nécessite l'arrêt de l'antibiotique ainsi que la mise en place d'un traitement approprié.

On doit garder à l'esprit la possibilité d'une apparition d'organismes résistants, susceptibles de provoquer des surinfections, en particulier en cas de traitement prolongé. Un suivi microbiologique peut être exigé pour détecter toute surinfection importante. Si cela se produit, des mesures appropriées doivent être prises.

Les patients peuvent avoir une excitabilité musculaire ou des convulsions si les doses administrées par voie intraveineuse sont supérieures aux doses recommandées.

Ce médicament contient 4,72 mmol (109 mg) de sodium par flacon de poudre pour perfusion ou injection. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Une hypokaliémie peut survenir chez des patients ayant de faibles réserves en potassium ou recevant un traitement concomitant susceptible de diminuer celles-ci; des mesures périodiques des électrolytes doivent être réalisées chez ces patients. Une faible augmentation des indices de la fonction hépatique peut être observée.

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de fièvre et d'éruptions cutanées chez les patients atteints de mucoviscidose .

Jusqu'à ce que des études soient disponibles, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée chez les enfants qui n'ont pas de neutropénie.