Résumé des caractéristiques du médicament - PRAMILET

PRAMILET est indiqué pour le traitement des symptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie (sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, lorsqu'au cours de l'évolution de la maladie, au stade avancé, l'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant et que des fluctuations de l'effet thérapeutique apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets "on-off").

PRAMILET est indiqué pour le traitement symp tomatique du syndrome des jambes sans repos idiopathique modéré à sévère à des doses allant jusqu'à 0,54 mg de la forme base (0,75 mg de la forme sel) .

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une forte sélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2 au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour les récepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant les récepteurs dopaminergiques du striatum. Des expérimentations animales ont montré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de la dopamine.

Le mécanisme d'action du pramipexole dans le traitement du syndrome des jambes sans repos n'est pas connu.

Les données neuropharmacologiques suggèrent que le système dopaminergique est impliqué dans ce syndrome.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose- dépendante de la sécrétion de prolactine.

Après administration orale, le pramipexole est rapidement et complètement absorbé. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 % et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures. La prise concomitante d'aliments ralentit la vitesse d'absorption sans diminuer l'absorption totale. La cinétique du pramipexole est linéaire et les taux plasmatiques ne présentent que peu de variations interindividuelles. Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est très faible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez le rat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral (environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée par voie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles. La clairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairance rénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t1/2) est comprise entre 8 heu res chez les patients jeunes et 12 heures chez les patients âgés.

Effets indésirables attendus

Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors d'un traitement par PRAMILET : rêves anormaux, amnésie, symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions et des actes impulsifs comme l'augmentation de la prise de nourriture, les achats compulsifs, l'hypersexualité et le jeu pathologique; confusion, constipation, idées délirantes, étourdissements, dyskinésie, dyspnée, fatigue, hallucinations, céphalées, hyperkinésie, hyperphagie, hypotension, insomnie, désordres de la libido, nausées, paranoïa, oedème périphérique, pneumonie, prurit et rash et autres hypersensibilités; agitation, somnolence, accès de sommeil d'apparition soudaine, syncope, troubles visuels notamment vue trouble et acuité visuelle diminuée, vomissement, perte de poids, prise de poids.

L'analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayant inclus un total de 1923 patients sous pramipexole et 1354 patients sous placebo, a montré que les évènements indésirables imputables au produit ont été fréquents dans les deux groupes: 63 % des patients traités par pramipexole et 52 % des patients sous placebo ont signalé au moins un évènement indésirable.

Le tableau 1 présente la fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques contrôlés contre placebo dans la maladie de Parkinson. Les effets indésirables reportés dans ces tableaux sont les effets ayant concernés 0,1 % ou plus de patients traités par pramipexole et décrits significativement plus fréquemment chez ces derniers que chez ceux sous placebo, ou ceux considérés comme cliniquement pertinents. La majorité des effets indésirables ont été de sévérité légère à modérée ont été fréquents en début de traitement et la plupart ont tendu à disparaître lors de la poursuite de celui-ci.

Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenteront l'effet indésirable), en utilisant la classification suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥1/1 000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1 000); très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Maladie de Parkinson, effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez les patients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plus élevée sous pramipexole que sous placebo sont: nausées, dyskinésies, hypotension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation, hallucinations, céphalées et fatigue. L'incidence de la somnolence est augmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de pramipexole sel/jour . Les effets indésirables les plus fréquents en association avec la lévodopa sont les dyskinésies. Une hypotension peut survenir au début du traitement, en particulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

Tableau 1: Maladie de Parkinson

Somnolence

Le pramipexole est associé à des cas de somnolence et plus rarement à une somnolence diurne marquée et à des accès de sommeil d'apparition soudaine .

Troubles de la libido

Le pramipexole peut être associé à des troubles de la libido (augmentation ou diminution).

Troubles du contrôle des impulsions et comportements compulsifs

Il a été rapporté chez des patients traités pour la maladie de Parkinson par des agonistes dopaminergiques dont le pramipexole, en particulier à des doses élevées, l'apparition de signes de jeux pathologiques, une augmentation de la libido et une hypersexualité, généralement réversibles lors de la diminution de la posologie ou bien à l'arrêt du traitement .

Lors d'une étude transversale, rétrospective de cas-témoins incluant 3 090 patients souffrant de la Maladie de Parkinson, 13,6 % de l'ensemble des patients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitement non-dopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle des impulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observées comprenaient le jeu pathologique, les achats compulsifs, l'augmentation de la prise de nourriture et un comportement sexuel compulsif (hypersexualité). Les possibles facteurs de risque indépendants des troubles du contrôle des impulsions comprenaient les traitements dopaminergiques et les doses élevées de traitement dopaminergique, un âge≤ 65 ans, ne pas être marié et les antécédents familiaux d'addition aux jeux d'argent.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapins n'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez le rat ont été observés à des doses maternotoxiques . PRAMILET ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire si le bénéfice potentiel est jugé supérieur au risque pour le fœtus.

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine, il faut s'attendre à une inhibition de la lactation. Le passage du pramipexole dans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez la rate, la concentration du principe actif marqué s'est avérée plus élevée dans le lait maternel que dans le plasma. En l'absence de données chez l'homme, il faut éviter d'utiliser PRAMILET en cas d'allait ement. Si ce traitement s'avérait indispensable, l'allaitement devrait être interrompu.

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. On pourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétés pharmacodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées, vomissements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Il n'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes de stimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué. Le traitement du surdosage repose sur des mesures générales de réanimation, avec lavage gastrique, remplissage vasculaire et une surveillance électrocardiographie.

Liaison aux protéines plasmatiques

Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est très faible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Le risque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéines plasmatiques ou éliminés par biotransformation est donc faible. Les médicaments anticholinergiques étant principalement éliminés par biotransformation, les interactions avec ce type de molécules sont peu probables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et la lévodopa.

Inhibiteurs/antagonistes de la voie d'élimination rénale active

La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %, probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active des produits cationiques. Par conséquent, les produits inhibant cette voie d'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine et l'amantadine, peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réduction de leur clairance et/ou de celle du pramipexole. En cas d'association avec l'un de ces produits, il est recommandé de réduire la dose de PRAMILET.

Association à la lévodopa

Lorsque PRAMILET est administré en association à la lévodopa, pendant la phase d'augmentation de la dose de PRAMILET il est recommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier la posologie des autres antiparkinsoniens.

En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool.

Association aux médicaments antipsychotiques

L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée par exemple si des effets antagonistes peuvent être attendus.

Hallucinations

Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par les agonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

Dyskinésie

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale de traitement par PRAMILET. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit être réduite.

Accès de sommeil d'apparition soudaine et somnolence

L'administration du pramipexole a été associée à des cas de somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeil d'apparition soudaine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfois sans prodromes ou signes d'alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Les patients traités par pramipex ole doivent être informés de ce risque et de la nécessité de prendre des précautions en cas d'utilisation d'un véhicule ou de machines. Les patients qui ont été sujets à une somnolence et/ou à des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines au cours du traitement par pramipexole. De plus, une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent être envisagées. En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d'utiliser le pramipexole avec précaution en cas d'association avec d'autres médicaments sédatifs ou l'alcool .

Troubles du contrôle des impulsions et comportement compulsif

Des cas de jeu pathologique, de libido accrue et d'hypersexualité ont été décrits chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques, y compris le pramipexole. De plus, les patients et les soignants doivent être prévenus des changements comportementaux pouvant survenir. Une réduction de dosage ou un arrêt progressif devrait être envisagé(e).

Patients avec troubles psychotiques

Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru.

L'association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée .

Surveillance ophtalmologique

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliers ou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

Troubles cardiovasculaires graves

En cas de troubles cardiovasculaires graves, une attention particulière s'impose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, en particulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotension orthostatique associé au traitement dopaminergique.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l'arrêt brutal d'autres traitements dopaminergiques .

Augmentation des symptômes

Des données de la littérature indiquent que le traitement du Syndrome des Jambes sans Repos par des médicaments dopaminergiques peut provoquer un phénomène d'augmentation des symptômes. Le phénomène d'augmentation fait référence à une apparition plus précoce des symptômes le soir (voire même dans l'après - midi), à une aggravation des symptômes et à leur propagation à d'autres extrémités. La durée des essais contrôlés effectués avec pramipexole chez des patients atteints du syndrome des jambes sans repos, n'a généralement pas été assez longue pour bien évaluer ce phénomène d'augmentation. La fréquence de cette augmentation après une utilisation à long terme du pramipexole et sa prise en charge adéquate n'ont pas été étudiées dans des études cliniques contrôlées.