Résumé des caractéristiques du médicament - PREMINOR

PREMINOR est indiqué dans le traitement de l'hypertension, en thérapie de substitution chez les adultes bien contrôlés avec les produits individuels administrés simultanément au même niveau de dose que dans la combinaison, mais en comprimés séparés.

Propriétés antihypertensives :

L'administration de ramipril produit une réduction marquée de la résistance artérielle périphérique. On n'observe généralement aucun changement majeur du débit plasmatique rénal et du taux de filtration glomérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus dorsal et en position debout, sans augmentation compensatrice de la fréquence cardiaque. Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'une administration unique apparaît 1 à 2 heures après l'administration orale. L'effet maximal d'une administration unique est généralement atteint 3 à 6 heures après l'administration orale. L'effet antihypertenseur d'une dose unique dure généralement 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu avec du ramipril apparaît généralement après 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement de longue durée de 2 ans. L'arrêt brutal du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rebond rapide et excessive de la pression sanguine.

Ramipril

Absorption

Après une administration orale, le ramipril est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal : le pic de concentration plasmatique du ramipril est obtenu en une heure. Sur la base de la récupération urinaire, l'absorption est d'au moins 56 % et n'est pas significativement influencée par la présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal. Après une administration orale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril, la biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, est de 45 %. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. La concentration plasmatique à l'équilibre du ramiprilate après une prise unique quotidienne de doses habituelles de ramipril est atteinte aux environs du quatrième jour du traitement.

Distribution

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celle du ramiprilate d'environ 56 %.

Métabolisme

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine et en glucuroconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Élimination

L'excrétion des métabolites s'effectue principalement par voie rénale. La concentration plasmatique du ramiprilate diminue de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l'ECA et de sa dissociation lente de l'enzyme, le ramiprilate présente une phase d'élimination terminale prolongée à une concentration plasmatique très basse. Après une administration répétée de doses quotidiennes uniques de ramipril, la demi-vie effective de la concentration de ramiprilate était de 13–17 heures pour les doses de 5–10 mg, et était plus longue pour les doses plus faibles de 1,25–2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l'enzyme à se lier au ramiprilate. L'administration d'une dose orale unique de ramipril a induit des taux indétectables de ramipril et de son métabolite dans le lait maternel. L'effet d'une administration répétée n'est cependant pas connu.

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Il en résulte une augmentation de la concentration plasmatique du ramiprilate, qui baisse plus lentement que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une atteinte de la fonction hépatique, la métabolisation du ramipril en ramiprilate était retardée, à cause de la moindre activité des estérases hépatiques, et le taux plasmatique de ramipril était augmenté. Cependant, le pic de la concentration plasmatique du ramiprilate observé chez ces patients n'était pas différent de celui observé chez les sujets ayant une fonction hépatique normale.

Allaitement

L'administration d'une dose orale unique de 10 mg de ramipril a induit des taux indétectables dans le lait maternel. L'effet d'une administration répétée n'est cependant pas connu.

Amlodipine

Absorption, distribution, liaison aux protéines plasmatiques

Après une administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures post-dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80%. Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Des études in vitro ont démontré qu'environ 97,5% de l'amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliments.

Biotransformation/élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures, et compatible avec une administration en une prise journalière unique. L'amlodipine est fortement métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % de métabolites étant excrétés dans l'urine.

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée résultant en une demi-vie plus longue et une augmentation de l'ASC d'environ 40-60%.

Utilisation chez les patients âgés

Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de l'amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients âgés. L'augmentation de l'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.

Le profil de tolérance du ramipril comporte une toux sèche et persistante et des réactions dues à l'hypotension. Les effets indésirables graves sont les suivants : accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angio-œdème, hyperkaliémie, insuffisance rénale ou hépatique, pancréatite, réactions cutanées sévères et neutropénie/agranulocytose.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par amlodipine sont des somnolences, des sensations vertigineuses, des céphalées, des palpitations, des bouffées vasomotrices, des douleurs abdominales, des nausées, des œdèmes des chevilles, des œdèmes et de la fatigue.

La fréquence des effets indésirables est définie en utilisant la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être déterminée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés indépendamment au cours du traitement par ramipril et par amlodipine :

* - le plus souvent avec cholestase

Liées au Ramipril

- L'usage concomitant de PREMINOR et de produits à base d'aliskirène est contre-indiqué chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1.73 m²) .

- L'utilisation concomitante de PREMINOR et d'une combinaison de sacubitril/valsartan. Le traitement par IEC ne doit pas être initié avant 36 heures suivant la dernière dose de sacubitril/valsartan .

- Antécédent d'angio-œdème (héréditaire, idiopathique ou dû à un angio-œdème antérieur avec des IEC ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II).

- Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement .

- Sténose bilatérale significative de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale d'un rein fonctionnel unique.

- Deuxième et troisième trimestres de grossesse .

- Hypotension ou état instable sur le plan hémodynamique.

Liées à l'amlodipine

- Hypotension sévère.

- Choc (notamment choc cardiogénique).

- Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (notamment sténose aortique de degré élevé).

- Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.

PREMINOR n'est pas recommandé au cours du premier trimestre de grossesse et est contre-indiqué au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse.

PREMINOR n'est pas recommandé pendant l'allaitement. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre ou d'interrompre le traitement par PREMINOR doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par amlopidine pour la mère.

Grossesse

Liées au Ramipril

L'utilisation d'IEC n'est pas recommandée au cours du premier trimestre de grossesse . L'utilisation d'IEC est contre-indiquée au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse .

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après une exposition à des IEC au cours du premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes ; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. À moins que la poursuite d'un traitement avec un IEC soit considérée essentielle, les patientes envisageant une grossesse doivent passer à un autre traitement antihypertenseur, dont le profil de sécurité durant la grossesse est bien établi. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement avec IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré.

L'exposition à un IEC au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité chez l'homme (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à des IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie du fœtus pour vérifier la fonction rénale et le crâne. Les nourrissons dont la mère a pris des IEC doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe d'hypotension, d'oligurie et d'hyperkaliémie .

Liées à l'amlodipine

Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.

Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées .

L'utilisation au cours de la grossesse n'est recommandée que si aucune alternative plus sûre n'est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Allaitement

Liées au Ramipril

Compte tenu du manque de données disponibles concernant l'utilisation du ramipril pendant l'allaitement , le ramipril n'est pas recommandé pendant l'allaitement et il est préférable d'utiliser d'autres traitements présentant des profils de sécurité mieux établis, en particulier lors de l'allaitement de nouveau-nés ou de prématurés.

Liées à l'amlodipine

L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée dans un intervalle interquartile de 3 – 7%, avec un maximum de 15%. L'effet de l'amlodipine chez les nourrissons n'est pas connu. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre ou d'interrompre le traitement par l'amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par l'amlopidine pour la mère.

Fertilité

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlopidine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles .

Il n'existe pas d'informations sur le surdosage avec Ramipril/Amlodipine chez l'homme.

Liées au Ramipril

Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent être une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, choc), une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir un traitement symptomatique et de soutien. Les mesures proposées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à rétablir la stabilité hémodynamique, notamment l'administration d'agonistes alpha1-adrénergiques ou d'angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, le métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

Liées à l'amlodipine

Chez l'homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel est limitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l'amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une élévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à la condition qu'il n'existe aucune contre-indication à son emploi. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures après l'administration d'amlodipine 10 mg a montré une réduction des taux d'absorption de l'amlodipine. Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.

Liées au Ramipril

Associations contre-indiquées

Traitements extracorporels entraînant un contact entre le sang et des surfaces chargées négativement, comme une dialyse ou une hémofiltration utilisant certaines membranes à haute perméabilité (par ex. membranes en polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran, en raison de l'augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes sévères . Si un tel traitement est nécessaire, il convient d'envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou d'une autre classe d'agents antihypertenseurs.

L'usage concomitant d'IEC et d'une combinaison de sacubitril/valsartan est contre-indiqué, dans la mesure où l'inhibition concomitante de la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) et de l'ECA peut majorer le risque d'angio-œdème. Une combinaison de sacubitril/valsartan ne doit pas être instaurée avant 36 heures suivant la prise de la dernière dose du traitement par IEC. Le traitement par IEC ne doit pas être initié avant 36 heures suivant la dernière dose d'une combinaison de sacubitril/valsartan

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Les sels de potassium, l'héparine, les diurétiques d'épargne potassique ou autres substances actives induisant une augmentation du taux plasmatique de potassium (notamment les antagonistes de l'angiotensine II, le triméthoprime, le tacrolimus, la ciclosporine) : Une hyperkaliémie peut survenir ; il convient donc de surveiller étroitement le taux sérique de potassium.

Antihypertenseurs (notamment les diurétiques) et autres substances susceptibles d'abaisser la pression artérielle (notamment dérivés nitrés, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques, consommation aiguë d'alcool, baclofène, alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : Une potentialisation du risque d'hypotension doit être attendue

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec les IEC, les antagonistes de l'angiotensine II ou l'aliskirène

Des données d'essais cliniques ont démontré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) via l'utilisation combinée d'IEC, d'antagoniste de l'angiotensine II ou d'aliskirène est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) comparé à l'utilisation d'un seul agent agissant sur le SRAA .

L'utilisation concomitante d'IEC et de racécadotril peut majorer le risque d'angio-œdème car le métabolite actif du racécadotril, thiorfan, a un effet inhibiteur sur la néprilysine (endopeptidase neutre, NEP) .

Une augmentation du risque d'angio-œdème est possible chez les patients prenant simultanément un IEC et de la vildagliptine.

Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (notamment isoprotérénol, dobutamine, dopamine, épinéphrine) susceptibles de réduire l'effet antihypertenseur du ramipril : une surveillance de la pression artérielle est recommandée.

Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération globulaire : augmentation du risque de réactions hématologiques .

Sels de lithium : l'excrétion du lithium peut être réduite par les IEC, ce qui peut donc entraîner une augmentation de la toxicité du lithium. Le taux de lithium doit être surveillé.

Antidiabétiques, incluant l'insuline : des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Une surveillance de la glycémie est recommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique : une réduction de l'effet antihypertenseur du ramipril doit être attendue. En outre, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peut entraîner une augmentation du risque de détérioration de la fonction rénale, ainsi qu'une augmentation de la kaliémie.

Inhibiteurs de mTOR : un risque majoré d'angio-œdème est possible chez les patients prenant simultanément des médicaments comme les inhibiteurs de mTOR (notamment temsirolimus, évérolimus, sirolimus). Il convient d'être prudent lors de l'instauration du traitement.

Triméthoprime seul et en association à dose fixe avec le sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) : une incidence majorée des hyperkaliémies a été observée chez des patients prenant des IEC et du triméthoprime seul et dans des combinaisons à dose fixe avec le sulfaméthoxazole (cotrimoxazole).

Liées à l'amlodipine

Effets des autres médicaments sur l'amlodipine

Inhibiteurs du CYP3A4 : l'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l'érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de l'exposition à l'amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.

La clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4. Il existe un risque majoré d'hypotension chez les patients recevant la clarithromycine avec l'amlodipine. Une surveillance étroite des patients est recommandée lorsque l'amlodipine est co-administrée avec la clarithromycine.

Inducteurs du CYP3A4 : en cas d'administration concomitante d'inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d'amlodipine peut varier. En conséquence, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation de la dose envisagée, tant pendant qu'après le traitement concomitant, en particulier avec des inducteurs du CYP3A4 puissants (rifampicine, millepertuis).

L'administration d'amlopidine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n'est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Dantrolène (injection) : Chez l'animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène intraveineux. Compte tenu du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs calciques comme l'amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.

Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments

Les effets hypotenseurs de l'amlodipine s'ajoutent à ceux d'autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Tacrolimus

Il existe un risque d'élévation des taux plasmatiques de tacrolimus lorsqu'il est administré avec l'amlodipine ; cependant, le mécanisme pharmacocinétique de cette interaction n'est pas entièrement compris. Afin d'éviter toute toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine chez un patient traité par tacrolimus nécessite une surveillance des taux sanguins de tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus si nécessaire.

Ciclosporine

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec la ciclosporine et l'amlodipine chez des volontaires sains ni dans d'autres populations, à l'exception des patients transplantés rénaux, chez lesquels des augmentations variables de la concentration minimale (moyenne, 0% - 40%) de ciclosporine ont été observées. Il doit être envisagé de surveiller les concentrations de ciclosporine chez les patients transplantés rénaux sous amlodipine ; des réductions posologiques de la ciclosporine doivent être effectuées le cas échéant.

Simvastatine

L'administration concomitante de doses répétées de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine entraîne une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dose quotidienne de simvastatine doit être limitée à 20 mg chez les patients traités par amlodipine.

Dans les études d'interactions cliniques, l'amlodipine n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l'atorvastatine, de la digoxine et de la warfarine.