Résumé des caractéristiques du médicament - PREZISTA
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FrançaisPREZISTA - Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M).
Le médicament PREZISTA appartient au groupe appelés Inhibiteurs de protéase
Cette spécialité pharmaceutique a un code ATC - J05AE10
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE) - Prezista suspension buvable 100 mg , 2012-10-24
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE) - Prezista comprimé pelliculé 150 mg , 2009-06-23
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE) - Prezista comprimé pelliculé 300 mg , 2007-02-12
Prezista 100 mg/ml
suspension buvable 800 mg
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE)
Prezista 150 mg
comprimé pelliculé 800 mg
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE)
Prezista 300 mg
comprimé pelliculé 800 mg
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE)
Prezista 400 mg
comprimé pelliculé 800 mg
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE)
Prezista 600 mg
comprimé pelliculé 800 mg
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE)
Prezista 75 mg
comprimé pelliculé 800 mg
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE)
Prezista 800 mg
comprimé pelliculé 800 mg
JANSSEN CILAG INTERNATIONAL NV (BELGIQUE)
PREZISTA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) .
PREZISTA peut être utilisé pour obtenir les posologies adaptées :
au traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes pré‑traités par des antirétroviraux (ARV), y compris les patients lourdement pré‑traités ;
au traitement de l'infection par le VIH-1 chez la population pédiatrique à partir de l'âge de 3 ans et pesant au moins 15 kg.
Lors de l'instauration du traitement par PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l'utilisation de PREZISTA .
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.
Activité antivirale in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE50sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50 % qui est de 87 µM à > 100 µM.
Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le ritonavir, ont été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1. L'exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets sains. L'augmentation de l'exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s'expliquer par les plus fortes concentrations en α1- glycoprotéine acide (GPA) chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.
Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de darunavir.
Absorption
Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai de 2,5 à 4,0 heures.
La biodisponibilité absolue par voie orale d'une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul était d'environ 37% et elle a augmenté jusqu'à environ 82% en cas de co-administration avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour. L'effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois quand une dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour .
Lorsqu'il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé à une faible dose de ritonavir est 30% inférieure à celle d'une administration avec de la nourriture. Par conséquent, les comprimés de DARUNAVIR BIOGARAN doivent être pris avec du ritonavir et en présence de nourriture. L'exposition au darunavir n'est pas influencée par le type d'aliments.
Distribution
Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à l'α1- glycoprotéine acide.
Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir, deux fois par jour.
Biotransformation
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l'iso-enzyme CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au 14C a montré que la majorité de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l'homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir sur le virus VIH de type sauvage.
Élimination
Après une dose de 400/100 mg de 14C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose de 14C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l'urine. Le darunavir inchangé n'a été retrouvé qu'à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement dans les fèces et dans l'urine. La demi-vie d'élimination terminale du darunavir a été d'environ 15 heures lorsqu'il était associé au ritonavir.
La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.
Populations particulières
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74 enfants et adolescents pré‑traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les doses de darunavir/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour .
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14 enfants pré‑traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour .
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 12 enfants et adolescents naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré que darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents pré‑traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l .
Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10 enfants prétraités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour . De plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d'expositions au darunavir réalisées chez les enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d'identifier les doses de darunavir/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d'ARV ou pré‑traités, sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 106 cellules/l .
Personnes âgées
L'analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche d'âge 18 à 75 ans . Cependant, les données disponibles chez les patients d'âge supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).
Sexe
L'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas cliniquement significative.
Insuffisance rénale
Les résultats d'une étude du bilan massique avec le 14C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu'environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme inchangée.
Bien que le darunavir n'ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l'analyse des données de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n'était pas modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) .
Insuffisance hépatique
Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses multiples de darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8) étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100 % (Child-Pugh classe B). La signification clinique de cette augmentation n'est pas connue, aussi, le darunavir doit être utilisé avec prudence. L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n'a pas été étudié .
Grossesse et période post-partum
L'exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Cependant, pour le darunavir non lié (c'est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d'une augmentation de la fraction non liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post‑partum.
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum | |||
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) | Deuxième trimestre de grossesse (n=12)a | Troisième trimestre de grossesse (n=12) | Période post-partum (6-12 semaines) (n=12) |
Cmax, ng/ml | 4 668 ± 1 097 | 5 328 ± 1 631 | 6 659 ± 2 364 |
ASC12h, ng.h/ml | 39 370 ± 9 597 | 45 880 ± 17 360 | 56 890 ± 26 340 |
Cmin, ng/ml | 1 922 ± 825 | 2 661 ± 1 269 | 2 851 ± 2 216 |
a n=11 pour l'ASC12h | |||
Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période post-partum | |||
Pharmacocinétique du darunavir total (moyenne ± ET) | Deuxième trimestre de grossesse (n=17) | Troisième trimestre de grossesse (n=15) | Période post-partum (6‑12 semaines) (n=16) |
Cmax, ng/ml | 4 964 ± 1 505 | 5 132 ± 1 198 | 7 310 ± 1 704 |
ASC24h, ng.h/ml | 62 289 ± 16 234 | 61 112 ± 13 790 | 92 116 ± 29 241 |
Cmin, ng/ml | 1 248 ± 542 | 1 075 ± 594 | 1 473 ± 1 141 |
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période post‑partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC12h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la période post-partum.
Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post‑partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin en darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période post‑partum.
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Au cours du programme de développement clinique (N = 2 613 patients pré‑traités ayant débuté un traitement par darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne d'exposition au traitement des patients était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde, syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée, hépatite et fièvre.
L'analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d'emploi de darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré‑traités à l'exception des nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s'agissait de nausées d'intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée lors de l'analyse des données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise sur le marché.
Classe de systèmes d'organes MedDRA Catégorie de fréquence | Effet indésirable |
Infections et infestations | |
peu fréquent | herpès simplex |
Affections hématologiques et du système lymphatique | |
peu fréquent | thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie |
rare | Hyperéosinophilie |
Affections du système immunitaire | |
peu fréquent | syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité (médicamenteuse) |
Affections endocriniennes | |
peu fréquent | hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | |
fréquent | diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie |
peu fréquent | goutte, anorexie, diminution de l'appétit, perte de poids, prise de poids, hyperglycémie, insulino-résistance, diminution des lipoprotéines de haute densité, augmentation de l'appétit, polydipsie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine |
Affections psychiatriques | |
fréquent | Insomnie |
peu fréquent | dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves anormaux, cauchemars, diminution de la libido |
rare | état confusionnel, troubles de l'humeur, agitation |
Affections du système nerveux | |
fréquent | céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses |
peu fréquent | léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, somnolence |
rare | syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du sommeil |
Affections oculaires | |
peu fréquent | hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire |
rare | trouble de la vision |
Affections de l'oreille et du labyrinthe | |
peu fréquent | Vertiges |
Affections cardiaques | |
peu fréquent | infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l'intervalle QT, tachycardie |
rare | infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations |
Affections vasculaires | |
peu fréquent | hypertension, rougeurs |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |
peu fréquent | dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge |
rare | Rhinorrhée |
Affections gastro-intestinales | |
très fréquent | Diarrhée |
fréquent | vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l'amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences |
peu fréquent | pancréatite, gastrite, reflux gastro-sophagien, stomatite aphteuse, haut le cur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation, augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale |
rare | stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée |
Affections hépatobiliaires | |
fréquent | augmentation de l'alanine aminotransférase |
peu fréquent | hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation des transaminases, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de la gamma-glutamyl transférase |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | |
fréquent | éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire, papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit |
peu fréquent | dème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhydrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles |
rare | DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie |
fréquence indéterminée | syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | |
peu fréquent | myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine |
rare | raideur musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire |
Affections du rein et des voies urinaires | |
peu fréquent | insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie |
rare | diminution de la clairance rénale de la créatinine |
Affections des organes de reproduction et du sein | |
peu fréquent | dysfonctionnement érectile, gynécomastie |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | |
fréquent | asthénie, fatigue |
peu fréquent | pyréxie, douleur thoracique, dème périphérique, malaise, sensation de chaleur, irritabilité, douleur |
rare | frissons, sensation d'état anormal, xérosis |
Description des effets indésirables particuliers
Eruptions cutanées
Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement.Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré‑traités, des éruptions cutanées ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant darunavir/ritonavir + raltégravir qu'avec les associations contenant darunavir/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans darunavir/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions cutanées considérées par l'investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d'exposition ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité établi; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d'intensité légère à modérée et n'ont pas entrainé d'arrêt de traitement .
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral .
Troubles musculo-squelettiques
Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportés avec l'utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l'association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .
Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies auto‑immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement .
Saignement chez les patients hémophiles
Des cas d'augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase .
Population pédiatrique
L'évaluation de la sécurité d'emploi dans la population pédiatrique est basée sur l'analyse à 48 semaines des données de sécurité d'emploi issues de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées :
80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré‑traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux ;
21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg), infectés par le VIH-1 et pré‑traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de darunavir avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux ;
12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et naïfs d'ARV, qui ont reçu des comprimés de darunavir avec du ritonavir à faible dose une fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux .
Dans l'ensemble, le profil de sécurité d'emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui observé dans la population adulte.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou celui de l'hépatite C
Parmi les 1 968 patients pré‑traités recevant du darunavir en association avec du ritonavir 600/100 mg, deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C. Les patients co‑infectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à l'inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d'hépatite virale chronique .
Grossesse
En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou ftal, l'accouchement ou le développement postnatal .
PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Allaitement
Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères recevant PREZISTA doivent être informées qu'elles ne doivent allaiter en aucun cas.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir .
L'expérience de surdosage aigu chez l'homme avec du darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu'à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seul et jusqu'à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage au darunavir. Le traitement du surdosage par du darunavir comporte des mesures générales de surveillance, telles qu'une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient.
Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Médicaments pouvant être modifiés par le darunavir boosté par le ritonavir
Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co‑administration de darunavir/ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp, peut provoquer une augmentation de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs effets indésirables.
Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation de l'exposition systémique peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) .
L'effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l'exposition systémique du darunavir d'environ 14 fois lorsqu'une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence, le darunavir ne doit être administré qu'en association avec une faible dose de ritonavir, en tant que booster pharmacocinétique .
Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l'activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l'activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co‑administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
Bien que l'effet sur le CYP2C8 n'ait été étudié qu'in vitro, la co-administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel, rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l'exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le bosentan ; voir le tableau d'interactions ci-après).
Médicaments qui modifient l'exposition du darunavir/ritonavir
Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs du CYP3A sont susceptibles d'augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, rifampicine, millepertuis, lopinavir). L'administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d'autres médicaments inhibiteurs du CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir (par exemple, indinavir, antifongiques azolés tels que clotrimazole). Ces interactions sont décrites dans le tableau d'interactions ci-dessous.
Tableau d'interactions
Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessous ("ND" pour non déterminé). Le sens de la flèche reflète l'intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125%.
Certaines des études d'interactions (indiquées par # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées avec des doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent . Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.
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