Résumé des caractéristiques du médicament - PULMOZYME

Traitement de l'encombrement bronchique afin d'améliorer la fonction respiratoire chez les patients âgés de plus de 5 ans, atteints de mucoviscidose dont la capacité vitale forcée (CVF) est supérieure ou égale à 40 % de la valeur attendue.

La désoxyribonucléase recombinante humaine est une enzyme obtenue par génie génétique, similaire à l'enzyme humaine endogène qui hydrolyse l'ADN extracellulaire.

La rétention de sécrétions visqueuses purulentes dans les voies respiratoires contribue à la dégradation de la fonction respiratoire et favorise les exacerbations infectieuses. Dans les sécrétions purulentes, les concentrations en ADN extracellulaire sont très élevées, ce polyanionique visqueux est libéré par les leucocytes altérés qui s'accumulent en réponse à l'infection. In vitro, la dornase alfa hydrolyse l'ADN du mucus et diminue la viscosité des expectorations des patients atteints de mucoviscidose.

Absorption

Au cours des études menées chez le rat et le singe, l'absorption systémique de la dornase alfa administrée par voie inhalée a été faible, inférieure à 15 % chez le rat et inférieure à 2 % chez le singe.

De même, l'exposition systémique mesurée chez les patients après inhalation de dornase alfa est faible.

Chez le rat, après administration par voie orale, l'absorption digestive de la dornase alfa est négligeable.

Chez l'homme, la DNase est présente naturellement dans le sérum. Après inhalation de doses allant jusqu'à 40 mg de dornase alfa pendant des périodes allant jusqu'à six jours, il n'a pas été observé d'élévation significative des concentrations sériques en DNase au-dessus des concentrations normales endogènes. Il n'a pas été observé d'augmentation de la concentration en DNase sérique au-dessus de 10 ng/ml. Après administration de 2500 U (2,5 mg) de dornase alfa deux fois par jour pendant 24 semaines, les concentrations sériques moyennes de DNase n'étaient pas différentes de celles mesurées avant traitement, soit 3,5 ± 0,1 ng/ml ; suggérant un passage systémique faible et l'absence d'accumulation.

Distribution

Après administration par voie intraveineuse chez le rat et le singe, la dornase alfa a été rapidement éliminée du plasma. Au cours de ces études, le volume de distribution était similaire au volume plasmatique.

Quinze minutes après inhalation de 2500 U (2,5 mg) de dornase alfa, la concentration moyenne mesurée en dornase alfa dans le mucus bronchique des patients atteints de mucoviscidose est d'environ 3µg/ml. Les concentrations en dornase alfa dans le mucus bronchique diminuent rapidement après inhalation.

Biotransformation

Il est probable que la dornase alfa soit métabolisée par des protéases présentes dans les fluides biologiques.

Élimination

Des études chez le rat et le singe ont montré que, après administration par voie intra-veineuse, la rhDNase est rapidement éliminée. Des études chez l'homme après administration par voie intra-veineuse suggèrent que la demi-vie d'élimination plasmatique est de 3 à 4 heures. Au cours d'études menées chez le rat, la demi-vie d'élimination de la dornase alfa au niveau pulmonaire lorsqu'elle a été administrée sous forme d'aérosol par voie inhalée était de 11 heures. Chez l'homme, les taux de rhDNase mesurés dans le mucus bronchique ont diminué de moitié dans les 2 heures suivant l'administration par voie inhalée, mais les effets rhéologiques sur les expectorations ont persisté au-delà de 12 heures.

Population pédiatrique

Pulmozyme, 2,5 mg pour inhalation, a été administré quotidiennement pendant 2 semaines à 98 patients âgés de 3 mois à 9 ans (comprenant 65 enfants âgés de 3 mois à <5 ans et 33 enfants de 5 à 9 ans), avec lavage broncho-alvéolaire (LBA) dans les 90 minutes suivant la 1ère dose. L'appareil de nébulisation Pari Baby (qui s'utilise avec un masque facial au lieu d'un embout buccal) a servi à l'administration du produit chez les patients qui n'étaient pas capables d'inhaler le produit et d'exhaler par la bouche pendant la totalité de la durée du traitement ( 54/65 soit 83% parmi les sujets les plus jeunes, et 2/33 soit 6% parmi les sujets les plus âgés). Les concentrations de DNase dans le LBA étaient détectables pour tous les patients mais avec une forte variabilité, de 0,007 à 1,8 µg/ml. Sur une période d'exposition moyenne de 14 jours, les concentrations sériques en DNase (moyenne ± écart-type) ont augmenté de 1,1 ± 1,6 ng/ml pour le groupe âgé de 3 mois à < 5 ans, et de 0,8 ± 1,2 ng/ml pour le groupe âgé de 5 à 9 ans. L'apparition de fièvre s'est révélée plus fréquente dans le groupe des sujets les plus jeunes par rapport au groupe de sujets plus âgés (respectivement 41% et 24%) ; la survenue d'épisodes fébriles après bronchoscopie est habituellement décrite.

Les données concernant les effets indésirables de Pulmozyme sont issues de l'expérience acquise aux doses recommandées, au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.

Les effets indésirables attribués à Pulmozyme sont rares (<1/1000). Dans la majorité des cas, les effets indésirables sont modérés et transitoires et ne nécessitent pas de modification de la posologie.

Affections oculaires :

Conjonctivite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Dysphonie, dyspnée, pharyngite, laryngite, rhinites (toutes non infectieuses)

Affections gastro-intestinales :

Dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rash, urticaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Douleur thoracique (d'origine pleurale/ non cardiaque), fièvre

Investigations :

Diminution de la fonction respiratoire mesurée par les valeurs des explorations fonctionnelles.

Le traitement par Pulmozyme peut être poursuivi sans risque dans la plupart des cas où surviennent des effets indésirables liés à la mucoviscidose elle-même.

Dans les essais cliniques quelques patients ont arrêté définitivement la dornase alfa en raison d'effets indésirables. La fréquence des arrêts de traitement était similaire dans le groupe placebo (2 % des patients) et le groupe traité par la dornase alfa (3 % des patients).

Comme avec tout traitement par voie inhalée, une dégradation de la fonction respiratoire et une augmentation de l'expectoration peuvent survenir en début de traitement par la dornase alfa.

Des anticorps anti-dornase alfa sont apparus chez moins de 5 % des patients traités par la dornase alfa. Il n'a pas été mis en évidence d'anticorps IgE spécifiques de la dornase alfa chez ces patients. Malgré l'apparition d'anticorps anti-dornase alfa, les épreuves fonctionnelles respiratoires ont été améliorées.

Grossesse

La sécurité de la dornase alfa n'a pas été établie chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet direct ou indirect liés à l'inhalation de DNase, sur la grossesse ou le développement embryofœtal . Chez la femme enceinte la dornase alfa sera prescrite avec précaution.

Allaitement

Chez l'homme, l'absorption systémique de la dornase alfa est minime avec les doses préconisées par voie inhalée. Par conséquent, il n'est pas attendu de passage de dornase alfa dans le lait maternel à des concentrations mesurables. Il convient néanmoins d'administrer la dornase alfa avec précaution chez la femme qui allaite .

Les effets d'un surdosage n'ont pas été étudiés.

Au cours des études cliniques, les patients atteints de mucoviscidose ont inhalé jusqu'à 20 mg de Pulmozyme deux fois par jour (16 fois la dose quotidienne recommandée) sur une période pouvant aller jusqu'à 6 jours et 10 mg, 2 fois par jour (8 fois la dose recommandée) de façon intermittente, 2 semaines sur 4, pendant 168 jours. Après injection d'une dose unique de 125 µg/kg de dornase alfa par voie intraveineuse, suivie 7 jours plus tard d'une injection par voie sous-cutanée de 125 µg/kg en deux épisodes successifs de 5 jours chez six patients adultes et non atteints de mucoviscidose, il n'a pas été détecté d'anticorps neutralisants anti-DNase, ni de modification des taux d'anticorps sériques dirigés contre la double-hélice d'ADN. Ces doses ont été bien tolérées.

Pulmozyme peut être associé efficacement et sans risque avec les produits habituellement utilisés dans le traitement de la mucoviscidose tels que antibiotiques, bronchodilatateurs, enzymes pancréatiques, vitamines, corticostéroïdes administrés par voie inhalée ou systémique, et analgésiques.

Traçabilité de PULMOZYME :

Afin d'améliorer la traçabilité de Pulmozyme, le nom de spécialité de la dornase alfa administrée et le numéro de lot doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.