Résumé des caractéristiques du médicament - QUETIAPINE

Traitement de la schizophrénie.

Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

La quétiapine n'est pas indiquée dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifs .

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite plasmatique actif chez l'homme, la norquétiapine, se lient à un large éventail de récepteurs de neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (5HT₂) et ceux de la dopamine D₁ et D₂. On considère que c'est ce double antagonisme des récepteurs, avec une sélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT₂ par rapport aux récepteurs D₂, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible tendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) par comparaison aux antipsychotiques typiques. La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour les récepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour les récepteurs histaminergiques et alpha₁ adrénergiques, une affinité modérée pour les récepteurs alpha₂ adrénergiques. Et la quétiapine a également une affinité faible à nulle pour les récepteurs muscariniques, alors que la norquétiapine a une affinité modérée à importante pour plusieurs récepteurs muscariniques, ce qui peut expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques). L'inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) et l'action agoniste partielle de la norquétiapine sur les sites 5HT_1A pourraient contribuer à l'efficacité thérapeutique de quétiapine comme antidépresseur.

Effets pharmacodynamiques

Absorption

La quétiapine est bien absorbée après administration orale. Avec la quétiapine à libération prolongée, les concentrations plasmatiques maximales de quétiapine et de norquétiapine sont atteintes approximativement 6 heures après l'administration (Tmax). Les concentrations molaires maximales à l'état d'équilibre du métabolite actif, la norquétiapine, sont 35 % de celles observées pour la quétiapine.

Les pharmacocinétiques de la quétiapine et de la norquétiapine sont linéaires et proportionnelles à la dose pour les doses allant jusqu'à 800 mg administrées une fois par jour. Lorsque la quétiapine à libération prolongée administrée une fois par jour est comparée à la même dose quotidienne totale de fumarate de quétiapine à libération immédiate administrée deux fois par jour, le graphe de l'aire sous la courbe (ASC) en fonction du temps est équivalent, mais la concentration plasmatique maximale (Cmax) est inférieure de 13 % à l'état d'équilibre. Lorsque la quétiapine à libération prolongée est comparée à la quétiapine à libération immédiate, l'ASC du métabolite norquétiapine est inférieure de 18 %.

Lors d'une étude examinant les effets de la nourriture sur la biodisponibilité de la quétiapine, un repas riche en graisses s'est avéré produire des augmentations statistiquement significatives de la Cmax et de l'ASC de la quétiapine à libération prolongée, se montant approximativement à 50 % et à 20 %, respectivement. La possibilité que l'effet d'un repas riche en graisses sur la formulation puisse être plus important ne peut pas être exclue. Par comparaison, un repas léger n'a pas eu d'effet significatif sur la Cmax ou sur l'ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre quétiapine comprimé à libération prolongée une fois par jour en dehors des repas

Distribution

La quétiapine se lie à 83 % environ aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces après administration de quétiapine radiomarquée.

Les investigations in vitro ont permis d'établir que le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine faisant intervenir le cytochrome P450. La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (dont la norquétiapine) se sont avérés des inhibiteurs faibles de l'activité des cytochromes P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 in vitro chez l'homme. L'inhibition du CYP in vitro est observée uniquement à des concentrations d'environ 5 à 50 fois supérieures à celles observées dans une plage posologique comprise entre 300 et 800 mg/jour chez l'homme. Sur la base de ces résultats in vitro, il est improbable que la coadministration de quétiapine et d'autres médicaments entraîne une inhibition cliniquement significative par un médicament du métabolisme de l'autre médicament médié par le cytochrome P450. Les études menées chez l'animal semblent indiquer que la quétiapine peut induire les enzymes à cytochrome P450. Cependant, lors d'une étude spécifique d'interaction menée chez des patients psychotiques, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation de l'activité du cytochrome P450 après administration de quétiapine.

Elimination

Les demi-vies d'élimination de la quétiapine et de la norquétiapine sont d'environ 7 et 12 heures, respectivement. Approximativement 73 % d'un médicament radiomarqué ont été excrétés dans l'urine et 21 % dans les fèces, avec moins de 5 % de la radioactivité totale représentant le médicament inchangé. La fraction de dose molaire moyenne de quétiapine libre et du métabolite plasmatique actif chez l'homme, la nor quétiapine qui est excrétée dans l'urine est < 5 %.

Populations spéciales

Sexe

La pharmacocinétique de la quétiapine est la même chez les hommes et chez les femmes.

Patients âgés

La clairance moyenne de la quétiapine chez les personnes âgées est inférieure approximativement de 30 à 50 % à celle observée chez les adultes âgés de 18 à 65 ans.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine était diminuée d'environ 25 % chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m²), mais les valeurs individuelles de la clairance sont comprise dans la plage de valeurs normales.

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d'environ 25 % chez les personnes présentant une insuffisance hépatique avérée (cirrhose alcoolique stable). La quétiapine étant largement métabolisée par le foie, on s'attend à observer des concentrations plasmatiques élevées dans la population insuffisante hépatique. Des ajustements posologiques peuvent s'avérer nécessaires chez ces patients .

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez 9 enfants âgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitement à l'équilibre par 400 mg de quétiapine administrée deux fois par jour. A l'équilibre, les concentrations plasmatiques normalisées en fonction de la dose de la molécule mère, la quétiapine, chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) étaient en général similaires à celles des adultes, même si la Cmax chez les enfants était située dans la partie supérieure de la plage observée chez les adultes. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, la norquétiapine, étaient supérieures, soit approximativement, de 62 % et 49 % chez les enfants (10- 12 ans), respectivement, et de 28 % et 14 % chez les adolescents (13-17 ans), respectivement, par rapport aux adultes.

Aucune donnée n'est disponible à propos de la quétiapineà libération prolongée chez les enfants et les adolescents.

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapine (>10%) sont : somnolence, sensations vertigineuses, bouche sèche, céphalées, symptômes de sevrage (à l'arrêt du traitement), augmentation des concentrations sériques de triglycérides, augmentation du cholestérol total (principalement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL, prise de poids, diminution du taux d'hémoglobine et symptômes extrapyramidaux.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement par quétiapine sont présentées sous forme de tableau (tableau 1), selon le format recommandé par le « Conseil pour les Organisations Internationales des Sciences Médicales» (groupe de travail CIOMS III, 1995).

Tableau 1 : Effets indésirables associés à un traitement par la quétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminé (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

2 Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deux premières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec la poursuite du traitement par quétiapine.

3 Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à 3XULN à un moment quelconque) des transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou des gamma-GT ont été observées chez quelques patients traités par la quétiapine. Ces élévations étaient habituellement réversibles avec la poursuite du traitement par la quétiapine.

5 Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait sur la seule base des données post- commercialisation de la forme comprimé à libération immédiate de quétiapine.

6 Des glycémies à jeun ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou des glycémies non à jeun ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1mmol/L), au moins une fois.

7 Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebo n'a été observée que lors d'études cliniques portant sur la dépression bipolaire.

8 Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapport à la valeur de base. Survient principalement pendant les premières semaines de traitement chez les adultes.

9 Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plus fréquemment au cours d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes d'arrêt de traitement : insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements, sensations vertigineuses, et irritabilité. L'incidence de ces réactions avait significativement diminué une semaine après l'arrêt du traitement.

10 Triglycérides ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (patients ≥ 18 ans) ou ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (patients < 18 ans) au moins une fois.

11 Cholestérol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (patients ≥ 18 ans) ou ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (patients < 18 ans) au moins une fois. Une augmentation du cholestérol LDL ≥ de 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) a été très fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients qui ont présenté cette augmentation était de 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

12 Voir texte ci-dessous.

13 Plaquettes ≤100 x 109/L au moins une fois

14 D'après la notification d'effets indésirables au cours des études cliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatine phosphokinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

15 Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : > 20 µg/L (> 869,56 pmol/L) chez les hommes ;

> 30 µg/L (> 1304,34 pmol/L) chez les femmes, à un moment quelconque.

16 Peut conduire à des chutes.

17 Cholestérol HDL : < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) chez les hommes ; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) chez les femmes à un moment quelconque.

18 Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de < 450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d'études contrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen et l'incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à une valeur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et le placebo.

19 Modification de > 132 mmol/L à ≤ 132 mmol/L au moins une fois.

22 Une diminution du taux d'hémoglobine jusqu'à des valeurs ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) chez les hommes, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) chez les femmes est survenue au moins une fois chez 11% des patients traités par quétiapine dans tous les essais cliniques y compris ceux avec une extension en ouvert. Chez ces patients, la diminution maximale moyenne en hémoglobine à un moment quelconque était de - 1,50 g/dL.

23 Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, vertiges, hypotension orthostatique et/ou maladie cardiaque/respiratoire sous-jacente.

24 D'après des modifications (observées à un moment quelconque dans tous les essais cliniques), de lavaleurinitiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important. Les modifications en T4 etT3 totalesoulibressont définies comme < 0,8 x la limite inférieure de la normale (pmol/L) et celles en TSH comme > 5 mUI/L à un moment quelconque.

25 D'après une augmentation du taux de vomissement chez les personnes âgées (≥ 65 ans).

27 D'après des modifications de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après la valeur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en éosinophiles sont définies comme > 1x109 cellules/L à un moment quelconque.

30 D'après des modifications de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après la valeur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globules blancs sont définies comme ≤ 3x109cellules/L à un moment quelconque.

29 D'après des rapports d'événements indésirables de syndrome métabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

32 Peut survenir lors ou dans une période proche de l'initiation du traitement et être associée à une hypotension et/ou une syncope.

Fréquence calculée d'après les évènements indésirables de bradycardie et les évènements reliés issus de l'ensemble des essais avec la quétiapine.

33 D'après une étude épidémiologique rétrospective non randomisée.

Des cas d'allongement du QT, d'arythmie ventriculaire, de mort subite inexpliquée, d'arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportés après l'utilisation de neuroleptiques, et ces effets sont considérés comme des effets de classe.

Des réactions cutanées sévères (SCAR), incluant le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés en association avec le traitement par la quétiapine.

Population pédiatrique

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont à considérer chez les enfants et les adolescents.

Le tableau suivant résume les effets indésirables survenant le plus fréquemment chez les patients enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) que dans la population adulte, ou les effets indésirables qui n'ont pas été identifiés dans la population adulte.

Tableau 2 : Effets indésirables associés à un traitement par la quétiapine survenant à une fréquence plus élevée chez les enfants et adolescents que dans la population adulte ou qui n'ont pas été identifiés dans la population adulte

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

1 Concentration de prolactine (patients < 18 ans) : > 20 µg/L (> 869,56 pmol/L) chez les sujets de sexe masculin ; > 26 µg/L (> 1130,428 pmol/L) chez les sujets de sexe féminin, à un moment quelconque. Moins de 1 % des patients ont eu une augmentation de la concentration de prolactine > 100µg/L.

2 D'après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique (adapté d'après les critères du National Institute of Health - NIH-) ou des augmentations > 20 mmHg pour la pression sanguine systolique ou > 10 mmHg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au cours de 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebo chez des enfants et des adolescents.

3 Note : la fréquence correspond à celle observée chez les adultes, mais il pourrait y avoir différentes implications cliniques chez les enfants et les adolescents par comparaison aux adultes.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de ce médicament.

Une administration concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés, l'érythromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée .

Grossesse

Premier trimestre

Le nombre modéré de données publiées sur l'exposition durant la grossesse (c'est-à-dire entre 300 et 1 000 grossesses), incluant des rapports individuels et quelques études observationnelles ne suggèrent pas une augmentation du risque de malformation due au traitement. Cependant, d'après toutes les données disponibles, aucune conclusion ne peut être établie. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction .

Dès lors, l'administration de quétiapine durant la grossesse ne devra être envisagée que si les bénéfices escomptés prévalent sur les risques encourus.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d'effets indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

D'après des données très limitées issues de rapports publiés sur l'excrétion de la quétiapine dans le lait maternel, l'excrétion de la quétiapine à des doses thérapeutiques ne semble pas constante. En raison du manque de données robustes, la décision d'arrêter l'allaitement ou le traitement par QUETIAPINE ACCORD HEALTHCARE LP doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Chez l'Homme, les effets de la quétiapine sur la fertilité n'ont pas été établis. Des effets liés à une augmentation des taux de prolactine ont été observés chez le rat, bien qu'ils ne soient pas directement transposables à l'Homme .

Symptômes

En général, les signes et symptômes rapportés était ceux résultant d'une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active, tels que somnolence et sédation, tachycardie, hypotension et effets anticholinergiques.

Le surdosage peut induire un allongement du QT, des convulsions, un état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, une rétention urinaire, une confusion mentale, un délire et/ou une agitation, un coma et un décès. Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistante peuvent présenter un risque accru d'effets d'un surdosage .

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a une sédation maximale ainsi qu'un pouls maximum retardés et une récupération prolongée par rapport à un surdosage en quétiapine à libération immédiate.

Prise en charge du surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la quétiapine. En cas de symptômes sévères, la possibilité d'une implication de plusieurs médicaments doit être envisagée ; des soins intensifs sont recommandés, y compris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir le système cardiovasculaire.

D'après les données de la littérature, les patients présentant un délire, une agitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent être traités avec 1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Ce traitement n'est pas recommandé en tant que traitement de référence, en raison de l'effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conduction cardiaque. La physostigmine peut être utilisée en l'absence d'anomalies de l'ECG. La physostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, de bloc cardiaque de tout degré, ou d'élargissement du complexe QRS.

Bien qu'une prévention de l'absorption lors d'un surdosage n'ait pas été évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosage important et doit si possible être pratiqué dans l'heure qui suit la prise. L'administration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l'hypotension réfractaire doit être traitée par des mesures appropriées tels que fluides intraveineux et/ou agents sympathomimétiques. L'adrénaline et la dopamine devront être évitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par un blocage des récepteurs alpha par la quétiapine.

En cas de surdosage à la quétiapine en libération prolongée, une formation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostique appropriée est recommandée pour mieux guider la prise en charge du patient. L'élimination endoscopique du pharmacobézoard a été réalisée avec succès dans certains cas.

Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu'au rétablissement du patient.

Étant donné les effets principaux de la quétiapine sur le système nerveux central, QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée doit être utilisé avec prudence en association avec d'autres médicaments à action centrale et avec l'alcool.

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de la quétiapine médié par le cytochrome P450. Lors d'une étude d'interaction menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante de quétiapine (présentation de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a donné lieu à une augmentation d'un facteur 5 à 8 de l'ASC de la quétiapine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de la quétiapine et des inhibiteurs du CYP3A4, comme le boceprevir ou l'indinavir, est contre-indiquée car cela peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de la quétiapine peut provoquer un coma. Il n'est pas recommandé non plus de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d'une étude portant sur l'administration de plusieurs doses à des patients en vue d'évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine administrée avant et pendant le traitement par la carbamazépine (un inducteur connu des enzymes hépatiques), la coadministration de carbamazépine a significativement augmenté la clairance de la quétiapine.

Cette augmentation de la clairance a entraîné une diminution de l'exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l'ASC) jusqu'à en moyenne 13% de l'exposition due à l'administration de la quétiapine seule ; un effet encore plus marqué a toutefois été observé chez certains patients. Cette interaction peut avoir pour conséquence d'abaisser les concentrations plasmatiques, ce qui pourrait affecter l'efficacité du traitement par QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée. La coadministration de quétiapine et de phénytoïne (un autre inducteur des enzymes microsomiales) a entraîné une augmentation importante de la clairance de la quétiapine atteignant environ 450 %. Chez les patients recevant un inducteur des enzymes hépatiques, l'instauration d'un traitement par la quétiapine à libération prolongée ne devra avoir lieu que si le médecin estime que les bénéfices tirés de la quétiapine à libération prolongée sont supérieurs aux risques résultant de l'arrêt du traitement par l'inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que tout changement apporté au traitement par l'inducteur soit progressif et si nécessaire, que celui-ci soit remplacé par un non inducteur (par ex., le valproate de sodium) .

La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été significativement modifiée par la coadministration d'imipramine (un inhibiteur connu du CYP 2D6) ou de fluoxétine (un inhibiteur connu du CYP 3A4 et du CYP 2D6), deux antidépresseurs.

La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été significativement modifiée par la coadministration de rispéridone ou d'halopéridol, deux antipsychotiques. L'utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine a provoqué une augmentation d'environ 70 % de la clairance de la quétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été modifiée après coadministration de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n'a pas été modifiée par la coadministration de quétiapine.

Les pharmacocinétiques du valproate de sodium et de la quétiapine n'ont pas été modifiées dans une mesure cliniquement significative par la coadministration de ces composés. Une étude rétrospective menée chez des enfants et des adolescents qui avaient reçu du valproate, de la quétiapine, ou les deux, a mis en évidence une incidence plus élevée de leucopénie et de neutropénie dans le groupe recevant l'association thérapeutique que chez les groupes sous traitement par les monothérapies.

Il n'a pas été mené d'études d'interactions formelles avec les médicaments cardiovasculaires couramment utilisés.

La prudence est de mise lorsque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec des médicaments connus pour provoquer un déséquilibre électrolytique ou pour augmenter l'intervalle QTc.

Quelques cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors des immunodosages enzymatiques de la méthadone et des antidépresseurs tricycliques chez des patients qui avaient pris de la quétiapine. Il est recommandé d'obtenir la confirmation des résultats douteux de dépistage par immunodosage à l'aide d'une technique chromatographique appropriée.

Somnolence

Le traitement par la quétiapine a été associé à de la somnolence et à des symptômes apparentés, tels que la sédation .

Troubles cardiovasculaires

La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire connue, ou d'autres états les prédisposant à l'hypotension.

La quétiapine peut induire une hypotension orthostatique, surtout pendant l'instauration du traitement; si cela se produit, il conviendra de réduire la dose ou de l'ajuster plus lentement.

Convulsions

Dans les essais cliniques contrôlés, il n'y a eu aucune différence au niveau de l'incidence des convulsions entre les patients traités par la quétiapine et ceux traités par un placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement des patients ayant des antécédents de convulsions .

Symptômes extrapyramidaux

Aux doses thérapeutiques recommandées, les études cliniques contrôlées n'ont pas montré de différence avec le placebo sur la fréquence des symptômes extrapyramidaux.

Dyskinésie tardive

Si des signes et symptômes d'une dyskinésie tardive apparaissent, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par quétiapine devra être envisagé .

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement par antispychotiques, y compris la quétiapine . Les manifestations cliniques comprennent hyperthermie, altération des facultés mentales, rigidité musculaire, instabilité neurovégétative et augmentation du taux de créatine-phosphokinase. Dans un tel cas, arrêter le traitement par la quétiapine et instaurer un traitement médical approprié.

Neutropénie sévère

Des cas peu fréquents de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) ont été rapportés durant les essais cliniques avec la quétiapine. La majorité de ces cas se sont produits dans les deux premiers mois suivant l'instauration du traitement par la quétiapine. Il n'existait pas de relation apparente avec la dose. Pendant l'expérience post-commercialisation, la leucopénie et/ou la neutropénie observées ont disparu dès l'arrêt du traitement par la quétiapine. Les facteurs éventuels de risque de neutropénie incluent un faible nombre préexistant de globules blancs (WBC) et des antécédents de neutropénie induite par des médicaments. Le traitement par la quétiapine doit être arrêté chez les patients présentant un nombre de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l. Les patients devront être suivis afin de détecter tout signe ou symptôme d'une infection et le nombre de neutrophiles devra être contrôlé régulièrement (jusqu'à ce qu'il dépasse 1,5 x 10⁹/l) .

Interactions

L'utilisation concomitante de la quétiapine et de forts inducteurs des enzymes hépatiques, tels la carbamazépine ou la phénytoïne, diminue significativement les concentrations plasmatiques de la quétiapine, ce qui pourrait rendre le traitement par cette dernière moins efficace. Chez les patients recevant un inducteur des enzymes hépatiques, l'instauration d'un traitement par la quétiapine ne doit se faire que si le médecin estime que les bénéfices du traitement par la quétiapine sont supérieurs au risque qu'implique le retrait de l'inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que le traitement par l'inducteur soit modifié progressivement et, si requis, qu'il soit remplacé par un non inducteur (par exemple le valproate sodique).

Hyperglycémie

Lipides

Des augmentations du taux de triglycérides et de cholestérol ont été observées au cours d'essais cliniques avec la quétiapine . Les augmentations du taux de lipides doivent être traitées en suivant les recommandations cliniques appropriées.

Allongement de l'intervalle QT

Dans les essais cliniques et lors d'une utilisation conforme au RCP, la quétiapine n'a pas été associée à un allongement persistant de l'intervalle QT en valeur absolue. Cependant, un allongement de l'intervalle QT a été observé lors de surdosage .

Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est nécessaire quand la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire ou ayant des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT. Il convient également d'être prudent quand la quétiapine est prescrite en même temps que des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, et avec des antipsychotiques, en particulier chez les personnes âgées, les patients présentant un syndrome congénital du QT long, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie .

Sevrage

Des symptômes aigus de sevrage, tels qu'insomnie, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements, vertiges et irritabilité, ont été rapportés après un arrêt brutal du traitement par la quétiapine. Il est recommandé d'arrêter progressivement le médicament sur une période d'au moins une à deux semaines .

Patients âgés présentant une psychose liée à une démence

La quétiapine n'est pas autorisée dans le traitement de la psychose liée à une démence.

Un risque environ trois fois plus important d'effets indésirables cérébrovasculaires a été observé durant les essais randomisés contrôlés contre placebo ayant porté sur une population présentant une démence traitée par certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme de ce risque accru n'est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être écartée avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients. La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients exposés à des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Dans une méta-analyse concernant des antipsychotiques atypiques, il a été rapporté que les patients âgés présentant une psychose liée à une démence sont exposés à un risque plus élevé de mortalité, comparé au placebo. Cependant, dans le cadre de deux études avec la quétiapine contrôlées contre placebo d'une durée de 10 semaines menées avec la même population de patients (n = 710; moyenne d'âge: 83; limites d'âge: 56-99 ans), l'incidence de la mortalité parmi les patients traités par la quétiapine a atteint 5,5 %, comparée à 3,2 % dans le groupe sous placebo. Dans ces études, les causes de ces décès étaient variées et prévisibles dans cette population. Ces données n'ont pas permis d'établir un lien de causalité entre le traitement par la quétiapine et le décès parmi les patients âgés atteints de démence.

Autres informations

Les données d'interaction de la quétiapine avec le divalproex ou le lithium dans le traitement des épisodes maniaques aigus modérés à sévères sont limitées; toutefois, l'association a été bien tolérée . Les données montrent un effet additif à la semaine 3.

Lactose

Les comprimés pelliculés de la quétiapine contiennent du lactose monohydraté. Les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.