Résumé des caractéristiques du médicament - QUOMEM L.P.

QUOMEM L.P est indiqué comme aide au sevrage tabagique accompagné d'un soutien de la motivation à l'arrêt du tabac chez les patients présentant une dépendance à la nicotine.

Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et dopamine). Son action est minime sur la recapture des indolamines (sérotonine). Il n'inhibe pas les monoamine-oxydases. Le mécanisme d'action du bupropion dans l'aide à l'abstinence tabagique n'est pas connu, mais son action serait médiée par des mécanismes noradrénergiques et/ou dopaminergiques.

Absorption

Après administration orale de 150 mg de chlorhydrate de bupropion sous forme de comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (C_max) d'environ 100 nanogrammes par ml sont atteintes après environ 2,5 à 3 heures. Les valeurs de l'AUC et de la C_max du bupropion et de ses métabolites actifs, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, augmentent proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 50 et 200 mg après administration unique et entre 300 et 450 mg/jour en administration chronique.

Les valeurs de la C_maxet de l'AUC de l'hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois supérieures à celle du bupropion.

Le thréohydrobupropion présente une Cmax comparable à celle du bupropion, mais une AUC environ 5 fois supérieure à celle du bupropion. Les pics de concentration plasmatique de l'hydroxybupropion et du thréohydrobupropion sont atteints environ 6 heures après l'administration d'une dose unique de bupropion. Les taux plasmatiques d'érythrohydrobupropion (un isomère du thréohydrobupropion, également actif) ne sont pas quantifiables après administration d'une dose unique de bupropion.

La C_max du bupropion, après administration chronique de 150 mg 2 fois par jour, est comparable aux valeurs observées après dose unique. Pour l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion, les valeurs de la C_max sont respectivement 4 et 7 fois plus élevées à l'état d'équilibre qu'après une prise unique. Les concentrations plasmatiques de l'érythrohydrobupropion sont comparables à celles du bupropion à l'état d'équilibre. L'état d'équilibre du bupropion et de ses métabolites est atteint en 5-8 jours. La biodisponibilité absolue du bupropion n'est pas connue; les données sur l'excrétion urinaire montrent cependant qu'au moins 87 % de la dose de bupropion sont absorbés.

Deux études réalisées avec du bupropion 150 mg, comprimé à libération prolongée chez des volontaires sains suggèrent que l'exposition au bupropion peut être augmentée si les comprimés de QUOMEM L.P sont pris avec des aliments.

Ces deux études ont montré une augmentation du pic de concentration plasmatique du bupropion (C_max) de 11 % et 35 % et une augmentation de l'exposition totale au bupropion (AUC) de 16 % et 19 %, quand la prise avait lieu après un petit déjeuner très riche en graisses.

Distribution

Le bupropion est largement distribué avec un volume de distribution apparent d'environ 2000 litres.

Le bupropion, l'hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84 %, 77 % et 42 %).

Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique et le placenta.

Métabolisme

Le bupropion est largement métabolisé chez l'homme. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma : l'hydroxybupropion et les isomères amino-alcool (thréohydrobupropion et érythrohydrobupropion). Ces métabolites peuvent avoir une importance clinique car leurs concentrations plasmatiques sont aussi élevées, voire plus, que celles du bupropion. Ils sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d'entre eux n'ont pas été totalement identifiés, mais pourraient comporter des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines.

Les études in vitro ont montré que le bupropion était métabolisé en son métabolite actif principal, l'hydroxybupropion, principalement par l'isoenzyme CYP2B6, tandis que les isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont moins impliquées. En revanche, la formation du thréohydrobupropion s'effectue par réduction du groupement carbonyle et n'implique pas les isoenzymes du cytochrome P450 .

Le potentiel d'inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion n'a pas été étudié.

Le bupropion et l'hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21 et 13,3 µM .

Après administration orale d'une dose unique de 150 mg de bupropion, aucune différence n'a été observée entre fumeurs et non fumeurs pour les valeurs de C_max, demi-vie, T_max, AUC et clairance du bupropion et de ses principaux métabolites.

Des études menées chez l'animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration sub-chronique. Chez l'homme, aucune induction enzymatique du bupropion ou de l'hydroxybupropion n'a été mise en évidence chez les volontaires ou les patients qui recevaient les posologies recommandées de bupropion pendant 10 à 45 jours.

Elimination

Après administration orale de 200 mg de ¹⁴C-bupropion chez l'homme, 87 % et 10 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans les urines et les fèces. La fraction de bupropion éliminée sous forme inchangée n'était que de 0,5 %, valeur reflétant l'important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10 % de la dose radioactive administrée.

La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de bupropion est d'environ 200 l/h et la demi-vie d'élimination moyenne du bupropion est d'environ 20 heures.

La demi-vie d'élimination de l'hydroxybupropion est d'environ 20 heures. Le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion ont des demi-vies d'élimination plus longues (respectivement 37 et 33 heures).

Populations spécifiques

Insuffisants rénaux :

L'élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les quelques données disponibles chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale ou une insuffisance rénale modérée à sévère indiquent que l'exposition au bupropion et/ou à ses métabolites est augmentée .

Insuffisants hépatiques :

La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs n'est, statistiquement, pas significativement différente entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée et les volontaires sains, bien qu'elle présente une plus forte variabilité inter-individuelle .

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la C_maxet l'AUC du bupropion sont fortement augmentées (C_max augmentée de 70 % environ et AUC multipliée par 3) et une plus grande variabilité est observée comparativement aux volontaires sains. La demi-vie moyenne est également augmentée (d'environ 40 %).

Pour l'hydroxybupropion, la C_max moyenne est plus faible (d'environ 70 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 30 %). Le T_max médian est retardé (d'environ 20 h) et les demi-vies moyennes sont augmentées (multipliées par 4 environ) par rapport au volontaire sain.

Pour le thréohydrobupropion et l'érythrohydrobupropion, la C_max moyenne tend à être plus faible (d'environ 30 %), la valeur moyenne de l'AUC tend à être plus élevée (d'environ 50 %), le T_max médian est retardé (d'environ 20 h), et la demi-vie moyenne est plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport au volontaire sain .

Sujet âgé :

Les études pharmacocinétiques réalisées chez le sujet âgé ont montré des résultats variables.

Une étude en dose unique a montré que la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites ne différait pas entre le sujet âgé et l'adulte jeune. Une autre étude pharmacocinétique en dose unique et en doses répétées a suggéré que l'accumulation du bupropion et de ses métabolites pourrait être plus importante chez le sujet âgé. L'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différence de tolérance entre patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité des sujets âgés ne peut être exclue .

La liste ci-dessous apporte des informations sur les effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques, classés par système-organe et par incidence. Il est important de noter que le sevrage tabagique est fréquemment associé à des symptômes de sevrage en nicotine (ex: agitation, insomnie, tremblements, sueurs), dont certains sont également identifiés comme des événements indésirables associés à QUOMEM L.P

La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante: très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1 000, < 1/100), rares (> 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10000).

*L'hypersensibilité peut se manifester par des réactions cutanées. Voir « Affections du système immunitaire» et « Affections de la peau et du tissu sous-cutané».

**L'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1000). Ces crises sont principalement généralisées de type tonico-clonique pouvant, dans certains cas, entraîner une confusion ou une amnésie post-critiques

***Des cas d'idées suicidaires et de comportement suicidaire ont été rapportés lors de traitements par le bupropion .

QUOMEM L.P est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au bupropion ou à l'un des excipients.

QUOMEM L.P est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble convulsif évolutif ou présentant un quelconque antécédent convulsif.

QUOMEM L.P est contre-indiqué chez les patients présentant une tumeur du système nerveux central (SNC) connue.

QUOMEM L.P est contre-indiqué chez les patients qui à un moment quelconque du traitement, entament ou poursuivent un sevrage alcoolique ou un sevrage en tout autre médicament dont l'interruption entraîne un risque de convulsions (en particulier les benzodiazépines et produits apparentés).

QUOMEM L.P est contre-indiqué chez les patients présentant ou ayant présenté une boulimie ou une anorexie mentale diagnostiquées.

L'utilisation de QUOMEM L.P est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

L'association de QUOMEM L.P aux inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiquée. Un intervalle d'au moins 2 semaines doit être respecté entre l'arrêt des IMAO non sélectifs et le début du traitement par QUOMEM L.P. Pour les IMAO sélectifs, un intervalle de 24 heures est suffisant.

QUOMEM L.P est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de trouble bipolaire chez lesquels il pourrait entraîner un épisode maniaque durant la phase dépressive de leur maladie.

QUOMEM L.P ne doit pas être administré aux patients déjà traités par un autre médicament contenant du bupropion, l'incidence des convulsions étant dose dépendante.

L'innocuité de QUOMEM L.P au cours de la grossesse n'a pas été établie dans l'espèce humaine.

Une étude rétrospective portant sur plus de mille cas d'exposition au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse, n'a pas montré de majoration du nombre de malformations congénitales ou de malformations cardiovasculaires chez les enfants de mères traitées par bupropion, par rapport aux données concernant l'exposition à d'autres antidépresseurs.

Au cours des études expérimentales chez l'animal, aucun effet néfaste direct ou indirect n'a été observé sur le développement de l'embryon ou du fœtus, l'évolution de la gestation et le développement péri et post-natal. L'exposition chez l'animal était cependant similaire à l'exposition systémique obtenue dans l'espèce humaine à la dose maximale recommandée.

Le risque potentiel dans l'espèce humaine est inconnu.

Les femmes enceintes doivent être encouragées à arrêter de fumer sans utiliser de pharmacothérapie. L'utilisation de QUOMEM L.P est déconseillée chez la femme enceinte.

En raison du passage du bupropion et de ses métabolites dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé au cours du traitement par QUOMEM L.P

L'ingestion aiguë de doses supérieures à 10 fois la dose thérapeutique maximale a été rapportée. Outre les événements rapportés comme effets indésirables, les symptômes suivants ont été observés : somnolence et perte de conscience et/ou modifications de l'ECG telles que des troubles de la conduction (incluant un allongement de l'intervalle QRS), des arythmies et une tachycardie. Un allongement de l'intervalle QTc a également été rapporté mais était généralement associé à un allongement de l'intervalle QRS et à une augmentation de la fréquence cardiaque.

Bien que la plupart des patients aient présenté une évolution favorable et sans séquelles, de rares cas de décès ont été rapportés après ingestion de surdoses très élevées de bupropion.

Traitement: en cas de surdosage, l'hospitalisation est conseillée. Surveiller l'ECG et les constantes vitales.

Assurer une oxygénation et une ventilation adéquate du patient. L'administration de charbon activé est recommandée. Il n'existe aucun antidote spécifique du bupropion. Des mesures complémentaires seront prises en fonction de l'état clinique du patient.

Convulsions

La posologie recommandée de QUOMEM L.P ne doit en aucun cas être dépassée compte tenu du risque dose-dépendant de convulsions. Pour des doses allant jusqu'à 300 mg par jour de QUOMEM L.P (dose quotidienne maximale recommandée), l'incidence des convulsions est d'environ 0,1 % (1/1000).

Le risque de convulsions, au cours du traitement par QUOMEM L.P, est augmenté chez les patients présentant des facteurs de risque qui abaissent le seuil épileptogène. QUOMEM L.P ne doit pas être administré à ces patients, sauf en cas de nécessité absolue et si le bénéfice attendu du sevrage tabagique l'emporte sur le risque de survenue de convulsions. Chez ces patients, la dose maximale à utiliser durant tout le traitement est de 150 mg par jour.

Les facteurs de risque suivants doivent être recherchés chez tous les patients :

administration concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (ex : antipsychotiques, antidépresseurs, antipaludéens, tramadol, théophylline, stéroïdes administrés par voie systémique, quinolones et antihistaminiques sédatifs). En cas de prescription de médicaments de ce type chez un patient en cours de traitement par QUOMEM L.P, la dose maximale de 150 mg par jour est préconisée pour la durée de traitement restante,

abus d'alcool ,

antécédent de traumatisme crânien,

diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline,

utilisation de produits psychostimulants ou anorexigènes.

QUOMEM L.P doit être interrompu et ne doit plus être repris chez les patients qui présenteraient des convulsions sous traitement.

Interactions médicamenteuses :

Des interactions pharmacocinétiques peuvent modifier les concentrations plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites, et favoriser ainsi la survenue d'effets indésirables (ex : sécheresse de la bouche, insomnie, convulsions). Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de bupropion et de médicaments induisant ou inhibant son métabolisme.

Le bupropion inhibe le métabolisme par l'iso-enzyme 2D6 du cytochrome P450. Il convient d'être prudent lorsque des médicaments métabolisés par cette iso-enzyme sont administrés de façon concomitante.

Neuropsychiatrie

QUOMEM L.P agit sur le système nerveux central en inhibant la recapture de la noradrénaline/dopamine. Des réactions neuropsychiatriques ont été rapportées . En particulier, une symptomatologie psychotique ou maniaque a été observée, principalement chez des patients ayant des antécédents psychiatriques connus.

Une humeur dépressive peut être un symptôme de sevrage en nicotine. Des cas de dépression, rarement associée à des idées et à un comportement suicidaires (y compris tentative de suicide), ont été rapportés chez des patients en cours de sevrage tabagique.

Ces symptômes ont aussi été rapportés lors du traitement par QUOMEM L.P et se produisent généralement en début de traitement. Le prescripteur devra garder à l'esprit la possibilité de survenue d'une symptomatologie dépressive significative chez les patients qui poursuivent un sevrage tabagique et devra leur donner les conseils appropriés.

Dans certains pays, le bupropion est indiqué dans le traitement de la dépression. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées contre placebo avec des médicaments antidépresseurs chez des adultes présentant un épisode dépressif majeur ou d'autres troubles psychiatriques, a montré que le risque d'idées et de comportement suicidaires était augmenté avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients âgés de moins de 25 ans.

Les données chez l'animal suggèrent un risque d'addiction. Cependant, les études sur le potentiel d'abus effectuées chez l'homme et l'expérience clinique étendue montrent que le bupropion présente un faible potentiel d'abus.

Hypersensibilité

QUOMEM L.P doit être interrompu en cas de réaction d'hypersensibilité pendant le traitement. Le prescripteur devra garder à l'esprit que les symptômes peuvent s'aggraver ou réapparaître même après l'arrêt de QUOMEM L.P et devra s'assurer que le traitement symptomatique est administré suffisamment longtemps (au moins une semaine).

Les symptômes incluent typiquement éruption cutanée, prurit, urticaire ou douleur thoracique.

Cependant des réactions plus sévères peuvent inclure angio-œdème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson.

Des arthralgies, des myalgies et une fièvre ont également été rapportées, associées à des éruptions cutanées et à d'autres symptômes évocateurs d'hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent faire évoquer une maladie sérique . Chez la plupart des patients, ces symptômes régressent à l'arrêt du bupropion et après instauration d'un traitement antihistaminique ou corticoïde, et disparaissent progressivement.

Hypertension artérielle

Des cas d'hypertension artérielle, parfois sévère et justifiant d'un traitement spécifique , ont été rapportés chez des patients recevant du bupropion seul ou associé à un traitement substitutif à la nicotine, que ces patients présentent ou non une hypertension préexistante. La pression artérielle doit être mesurée au début du traitement et faire l'objet d'une surveillance ultérieure, particulièrement chez les patients qui présentent une hypertension artérielle préexistante.

L'arrêt de QUOMEM L.P devra être envisagé en cas d'augmentation cliniquement pertinente de la pression artérielle.

Des données cliniques limitées suggèrent qu'un taux de succès plus élevé de sevrage tabagique pourrait être obtenu grâce à l'association de QUOMEM L.P aux dispositifs transdermiques à la nicotine. Cependant une proportion plus importante d'hypertension artérielle a été observée avec cette association. Une telle association nécessite cependant des précautions d'emploi. Il est recommandé de faire une surveillance hebdomadaire de la pression artérielle. Si cette association est envisagée, le prescripteur est appelé à consulter l'information destinée aux médecins relative aux dispositifs transdermiques à la nicotine.

Populations spécifiques

Sujet âgé :

L'expérience clinique acquise avec le bupropion n'a pas montré de différence en terme de tolérance entre le sujet âgé et l'adulte. Cependant, l'éventualité d'une plus grande sensibilité chez certains sujets âgés ne peut être exclue. Le sujet âgé étant plus exposé à une réduction de sa fonction rénale, la posologie recommandée chez lui est de 150 mg par jour en une prise .

Insuffisance hépatique :

Le bupropion est largement métabolisé au niveau hépatique en métabolites actifs, métabolisés à leur tour. Aucune différence statistiquement significative dans la pharmacocinétique du bupropion n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les volontaires sains, mais les concentrations plasmatiques de bupropion présentaient une plus grande variabilité inter-individuelle.

Par conséquent, QUOMEM L.P doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La posologie recommandée chez ces patients est de 150 mg par jour en une prise.

Tous les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés en raison du risque d'effets indésirables (ex: insomnie, sécheresse de la bouche) qui pourraient révéler des concentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.

Insuffisance rénale :

Le bupropion et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la posologie recommandée est de 150 mg une fois par jour, en raison d'un risque d'accumulation plus importante du bupropion et de ses métabolites actifs . Ces patients nécessitent une surveillance étroite à la recherche d'éventuels effets indésirables pouvant être en rapport avec des concentrations plasmatiques élevées du produit ou de ses métabolites.