Résumé des caractéristiques du médicament - RECOMBINATE

HEMORRAGIE
Degré de l'hémorragie	Pic d'activité du FAH post-perfusion, nécessaire dans le sang# (% de la normale ou UI/Dl de plasma)*	Fréquence des perfusions
Début d'hémarthrose ou de saignement musculaire ou buccal	20 à 40	Perfusion à renouveler éventuellement toutes les 12 à 24 heures pendant 1-3 jours jusqu'à ce que l'épisode hémorragique évalué en fonction de la douleur soit résolu ou jusqu'à la cicatrisation
Hémarthrose, hémorragie musculaire ou hématome plus important	30 à 60	Renouveler la perfusion toutes les 12 à 24 heures pendant 3 jours généralement jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité
Hémorragies mettant en jeu le pronostic vital telles que saignement intracrânien, hémorragie pharyngée, saignement abdominal sévère	60 à 100	Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à disparition du risque vital

CHIRURGIE
TYPE D'INTERVENTION		Fréquence des perfusions
Chirurgie mineure, incluant les extractions dentaires	30 à 60	Une seule perfusion plus un traitement oral anti-fibrinolytique pendant l'heure qui suit sont suffisants dans environ 70 % des cas. Toutes les 24 heures, au moins une journée jusqu'à obtention de la cicatrisation.
Chirurgie majeure	80 à 100 (pré et post-opératoire)	Renouveler la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu'à cicatrisation de la plaie.

L'apparition d'inhibiteur anti-Facteur VIII doit être surveillée chez les patients. Si les taux souhaités d'activité coagulante plasmatique du Facteur VIII ne sont pas atteints ou si les épisodes hémorragiques ne sont pas contrôlés après administration d'une dose appropriée, un test doit être effectué pour déterminer si un inhibiteur de facteur VIII est présent. Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteur, il se peut que le traitement par Facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres alternatives thérapeutiques. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des médecins spécialisés dans le traitement de l'hémophilie. Il est recommandé de commencer l'administration dans les 3 heures suivant la reconstitution. Le produit reconstitué ne doit pas être réfrigéré. La préparation peut-être administrée à une vitesse maximale de 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration de facteur anti-hémophilique recombinant. Si une augmentation importante de la fréquence du pouls apparaît, le ralentissement de la vitesse de perfusion ou l'interruption temporaire de l'injection entraîne généralement la disparition rapide des symptômes (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

Traitement et prévention des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

Ce produit ne contient pas de Facteur von Willebrand, par conséquent il n'est pas indiqué dans la maladie de von Willebrand.

Le facteur antihémophilique est le facteur spécifique de coagulation déficient chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). L'hémophilie A est une anomalie de la coagulation d'origine génétique, caractérisée par des hémorragies qui peuvent apparaître spontanément ou après un traumatisme mineur.

Le facteur VIII intervient dans la coagulation. En tant que cofacteur du facteur IX, il accélère la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former. L'activité facteur VIII est considérablement réduite chez les patients atteints d'hémophilie A et un traitement substitutif est donc nécessaire.

Recombinate a été étudié chez 71 patients non préalablement traités (PUPs). L'âge médian de la cohorte au moment de la première perfusion de Recombinate était de 10 mois (entre 2 jours et 50 mois). Le produit a été bien toléré et n'a pas été associé à des évènements indésirables significatifs à court terme. Son efficacité clinique était comparable aux autres molécules entières de facteur VIII aussi bien dans le traitement de l'hémorragie aiguë que pour la prophylaxie en chirurgie (10 sujets ont subi des interventions chirurgicales). Le suivi à long terme de la cohorte a révélé une incidence d'évènements indésirables liés au produit de 0,86/1000 perfusions, non sévères et ne mettant pas en jeu le pronostic vital.

Des études de pharmacocinétique réalisées sur 69 patients préalablement traités ont montré que la demi-vie moyenne de RECOMBINATE circulant était de 14,6 ± 4,9 heures (n=67) et n'était pas statistiquement différente de celle de l'HEMOFIL M, facteur antihémophilique dérivé du plasma humain (FAH dp) qui est de 14,7 ± 5,1 heures (n=61). La récupération réelle de base observée avec RECOMBINATE après perfusion d'une dose de 50 Ul/kg était de 123,9 ± 47,7 Ul/dl (n=23), récupération significativement plus élevée que la récupération réelle de base observée avec HEMOFIL M qui était de 101,7 + 31,6 Ul/dl (n=61).

Cependant le rapport calculé de la récupération réelle sur la récupération attendue (c'est-à-dire un incrément de 2 % de l'activité Facteur VIII/UI FAHr/kg de poids corporel) de RECOMBINATE (121,2 ± 48,9 %) est comparable à celui obtenu pour HEMOFIL M (123,4 ± 16,4 %).

Au total, 494 études de récupération ont été réalisées chez 68 patients non traités auparavant. Deux cent douze études de récupération ont été réalisées alors que les patients étaient traités pour des épisodes hémorragiques avec une récupération réelle moyenne de 70,0 ± 37,9 Ul/dl (n=208), quatre valeurs de récupération nettement divergentes ont été exclues de l'analyse. La grande variabilité est due au large éventail des doses réelles administrées 13,8 à 103,2 Ul/kg (moyenne ± de 36,0 ±16,2 et médiane de 30,2 Ul/kg). Afin de tenir compte de ces posologies variables les ratios de récupération réelle/récupération prévue ont été calculés, la moyenne obtenue est de 1,0 ± 0,3.

Au total, 68 études de récupération ont été réalisées lorsque les patients étaient traités pour saignement préexistant. Le taux de récupération de facteur VIII mesuré a été corrigé en fonction du taux de FVIII avant perfusion. La récupération moyenne réelle était de 88,6 ± 38,2 Ul/dl (n=66) avec exclusion de l'analyse de deux récupérations dont les valeurs étaient divergentes. De nouveau le large éventail des doses réelles administrées, 18,5 à 85,7 Ul/kg (moyenne de 38,6 ± 15,9 et médiane de 32,1 Ul/kg) a entraîné une variation substantielle au niveau des taux de récupération observés. Le ratio moyen de la récupération réelle/récupération prévue était de 1,0 ± 0,3 avec une médiane de 1,0.

Au total, 214 études de récupération ont été réalisées alors que les patients étaient dans un état stable; la récupération moyenne réelle obtenue était de 71,6 ± 29,7 Ul/dl (n=209) avec cinq récupérations ayant des valeurs nettement divergentes exclues de l'analyse. Les doses administrées allaient de 10,4 à 68,1 Ul/kg (moyenne de 38,0 ± 12,7 et médiane de 36,1 Ul/kg). Le ratio moyen de la récupération réelle/récupération prévue était de 1,0 ± 0,3.

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors de la notification spontanée et au cours des études cliniques. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La fréquence a été évaluée selon les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/ 100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Norme MedDRA Classes de systèmes d'organes	Fréquence	Termes MedDRA usuels
Infections et infestations	Peu fréquent	Otite
Affections hématologiques et du système lymphatique	Fréquent	Inhibition du facteur VIII1
Affections du système immunitaires	Fréquence indéterminée	Choc anaphylactique Hypersensibilité2
Affections du système nerveux	Peu fréquent	Etourdissement Tremblement
	Fréquence indéterminée	Syncope Maux de tête
Affections cardiaques	Fréquence indéterminée	Cyanose Tachycardie
Affections vasculaires	Peu fréquent	Epistaxis Bouffée congestive Hématome Hypotension Pâleur Sensation de froideur des extrémités
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	Douleur Pharyngolaryngée
	Fréquence indéterminée	Dyspnée Toux Oppression thoracique Respiration asthmatiforme
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent	Nausée
	Fréquence indéterminée	Vomissement Gêne abdominale
Affections de la peau et du tissus sous-cutané	Peu fréquent	Hyperhydrose Prurit Rash Rash maculo-papuleux
	Fréquence indéterminée	Urticaire Exfoliation de la peau
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	Douleur aux extrémités
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	fréquent	Frissons
	Peu fréquent	Fatigue Pyréxie
Investigations	Peu fréquent	Test de stimulation acoustique anormal

¹Dans l'étude clinique portant sur des patients préalablement traités, aucun des 71 patients n'a développé d'inhibiteurs de novo à l'encontre du facteur VIII. En revanche, 22 patients non préalablement traités sur 72 évaluables en per protocol et traités par Recombinate, ont développé un inhibiteur contre le facteur VIIII et la fréquence ci-dessus était basée sur les données observées chez les patients non préalablement traités. Sur les 22 patients, 10 présentaient un titre d'inhibiteurs élevé (≥ 5 unités bethesda) et 12 prés entaient un titre d'inhibiteurs faible (< 5 unités bethesda).

²Des signes précoces de réactions d'hypersensibilité sont possibles: urticaire, dyspnée, toux, oppression thoracique, respiration asthmatiforme, anaphylaxie, rash, hypotension, prurit, frissons, bouffée congestive, fièvre, cyanose, tachycardie, vomissement, syncope, maux de tête.

L'apparition d'inhibiteurs, anticorps neutralisants anti-Facteur VIII, est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont toujours des IgG dirigées contre l'activité procoagulante du Facteur VIII, dont le titre est exprimé en unités Bethesda (U.B.) par ml de plasma.

Le risque de développement d'inhibiteur est corrélé au temps d'exposition du patient au facteur VIII anti-hémophilique, le risque étant plus important au cours des 20 premiers jours d'exposition. L'incidence des anticorps rapportée chez des patients atteints d'hémophilie A sévère, à haut risque de développer un inhibiteur (c'est-à-dire patients non préalablement traités) est de 31 % pour le RECOMBINATE, ce taux qui se situe dans les limites des valeurs rapportées pour le facteur anti-hémophilique d'origine plasmatique. Les patients traités avec RECOMBINATE doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique et biologique en ce qui concerne le développement des anticorps inhibiteurs.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Réaction allergique connue aux protéines d'origine bovine, de souris ou de hamster.

Aucune étude des effets sur la reproduction animale n'a été réalisée avec RECOMBINATE. On ne sait donc pas si RECOMBINATE a une action délétère sur le développement fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou s'il peut perturber les capacités de reproduction. RECOMBINATE ne doit être administré à une femme enceinte qu'en cas d'absolue nécessité.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été observée.

Des réactions allergiques sévères ont été rapportées avec RECOMBINATE. Les patients présentant une hypersensibilité connue aux protéines bovines, de souris ou de hamster doivent être traités avec prudence. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, tels que l'urticaire, l'urticaire généralisée, l'oppression thoracique, la respiration sifflante, l'hypotension et l'anaphylaxie Si des réactions allergiques ou anaphylactiques apparaissent, l'injection/perfusion doit être arrêtée immédiatement. Le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré.

Si les taux plasmatiques de facteur VIII ne peuvent atteindre les taux souhaités ou si le saignement n'est pas contrôlé après administration d'une dose adéquate, il est nécessaire de réaliser des tests biologiques pour détecter la présence d'un inhibiteur.

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du Facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité coagulante du Facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test de Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au Facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d'autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition. Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII recombinant pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient un historique de développement d'inhibiteur.

L'apparition d'inhibiteurs doit être surveillée avec précaution chez les patients traités avec un facteur VIII de coagulation recombinant par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés.

Ce médicament contient 1,5 mmol de sodium par présentation. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.