Résumé des caractéristiques du médicament - RELENZA

Traitement de la grippe

RELENZA est indiqué dans le traitement de la grippe A et B chez l'adulte et l'enfant (≥ 5 ans) présentant les symptômes grippaux typiques, en période de circulation du virus.

Prévention de la grippe

RELENZA est indiqué dans la prophylaxie post exposition de la grippe A et B chez l'adulte et l'enfant (≥ 5 ans) après contact avec un cas cliniquement diagnostiqué dans l'entourage familial . Dans des situations exceptionnelles, RELENZA peut être envisagé dans la prophylaxie saisonnière de la grippe A et B pendant une période épidémique (par exemple dans le cas d'une inadéquation entre les souches virales circulantes et vaccinales et en situation pandémique).

RELENZA n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale. L'utilisation appropriée de RELENZA dans la prévention grippale doit être déterminée au cas par cas selon les circonstances et la population à protéger.

L'utilisation d'antiviraux pour le traitement et la prévention de la grippe doit prendre en considération les recommandations officielles, l'épidémiologie et l'impact de la maladie dans les différentes zones géographiques et populations de patients.

Zanamivir est un inhibiteur sélectif de la neuraminidase, une des enzymes de surface du virus de la grippe. In vitro, de très faibles concentrations de zanamivir permettent l'inhibition de la neuraminidase (concentration inhibitrice 50 % (CI₅₀) des souches A et B du virus de la grippe : 0,64 nM - 7,9 nM).

La neuraminidase virale permet la libération des particules virales nouvellement formées à partir de cellules infectées. Cette enzyme virale peut faciliter l'infection des autres cellules en permettant au virus de se propager à travers le mucus jusqu'à leur surface épithéliale. L'inhibition de cette enzyme se traduit par une activité tant in vitro qu'in vivo sur la réplication des virus de la grippe A (incluant tous les sous types connus) et de la grippe B.

Zanamivir est actif au niveau extracellulaire. Il réduit la propagation des virus de la grippe A et B en inhibant la libération des virions grippaux infectieux par les cellules épithéliales des voies respiratoires. La réplication du virus grippal est limitée à l'épithélium de surface des voies respiratoires. L'efficacité d'une administration locale de zanamivir au niveau des voies respiratoires a été confirmée lors des études cliniques.

Absorption

Les études pharmacocinétiques réalisées chez l'Homme ont mis en évidence une faible biodisponibilité orale absolue du produit (moyenne [extrêmes] = 2% [1 – 5%]). Des études similaires avec zanamivir inhalé par voie orale indiquent qu'environ à 17% de la dose sont absorbés par voie générale. Les pics des concentrations plasmatiques sont atteints généralement en 1 à 2 heures.

La faible absorption du produit se traduit par de faibles concentrations dans la circulation générale. Par conséquent, il n'existe pas d'exposition systémique significative au zanamivir après inhalation orale. Aucune modification de la cinétique du produit après administrations répétées par inhalation orale n'a été observée.

Distribution

Le zanamivir n'est pas lié aux protéines plasmatiques (<10%). Le volume de distribution du zanamivir chez l'adulte est approximativement de 16 L, ce qui correspond au volume d'eau extracellulaire. Après inhalation orale, zanamivir se dépose de manière importante, à des concentrations élevées dans l'ensemble des voies respiratoires, libérant ainsi le produit au site de l'infection grippale..

Biotransformation

Zanamivir est éliminé par voie rénale sous forme inchangée et n'induit pas de métabolisme.

Élimination

La demi-vie plasmatique du zanamivir après inhalation orale est comprise entre 2,6 et 5,05 heures. Zanamivir est entièrement éliminé par filtration rénale. Sa clairance totale (comprise entre 2,5 et 10,91/h), est approximativement égale à la clairance rénale. L'élimination rénale est complète en 24 heures.

Insuffisant rénal

La quantité de zanamivir absorbée correspond à environ 4 à 17% de la dose administrée par inhalation orale. Lors d'une étude réalisée chez un groupe de patients insuffisants rénaux sévères, traités par une dose unique de 2 mg en IV, l'imprégnation plasmatique en zanamivir a été 3 à 4 fois supérieure à celle obtenue après inhalation.

Pour la posologie normalement utilisée (10 mg x 2/jour), l'exposition attendue après 5 jours de traitement est 40 fois plus faible que celle tolérée chez les volontaires sains après administration intraveineuse répétée. Étant donné l'importance des concentrations locales, la faible exposition systémique et la tolérance préalablement décrite après expositions élevées, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisant hépatique

Zanamivir n'est pas métabolisé au niveau hépatique. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Patient âgé

A la dose thérapeutique quotidienne de 20 mg, la biodisponibilité est faible (4 à 17%). Par conséquent, il n'y a pas d'exposition systémique significative des patients sous zanamivir. Il est peu probable qu'une altération quelconque de la pharmacocinétique due à l'âge, ait des conséquences cliniques. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Enfant

Dans le cadre d'une étude en ouvert, de prise unique, les paramètres pharmacocinétiques du zanamivir utilisé sous forme inhalée de poudre sèche (10 mg) (système Diskhaler) ont été évalués chez 16 enfants, âgés de 6 à 12 ans. L'exposition systémique étaitsimilaire à celle observée chez l'adulte avec 10 mg de poudre inhalée, mais la variabilité était grande dans tous les groupes d'âge et plus marquée chez les enfants les plus jeunes. Cinq patients ont été exclus à cause de concentrations sériques indétectables à chaque point ou 1,5 heures après la dose, suggérant une délivrance du médicament inadéquate.

De rares cas de bronchospasme aigu et/ou de diminution grave de la fonction respiratoire ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents de maladie respiratoire (asthme, BPCO) après utilisation de RELENZA. De très rares cas ont été également observés chez des patients n'ayant aucun antécédent de maladie respiratoire .

Les effets indésirables pouvant être liés au traitement sont listés ci-dessous par système organe et fréquence absolue.

Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections du système immunitaire :

Peu fréquent : Réactions de type allergique dont œdème oropharyngé.

Rare : Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, œdème facial.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : des réactions de type vaso-vagal ont été rapportées chez des patients ayant des symptômes grippaux, tels que fièvre et déshydratation, peu après l'inhalation de zanamivir.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Peu fréquent : bronchospasme, dyspnée, sensation d'oppression ou constriction au niveau de la gorge.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruptions cutanées.

Peu fréquent : urticaire.

Rare : réactions cutanées sévères incluant érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Affections psychiatriques et du système nerveux :

Des convulsions et des effets psychiatriques tels qu'une diminution du niveau de conscience, un comportement anormal, des hallucinations et délire ont été rapportés pendant l'administration de RELENZA chez des patients atteints de grippe. Les symptômes ont été rapportés principalement chez des enfants et adolescents.

Des convulsions et des symptômes psychiatriques ont été également rapportés chez des patients atteints de grippe et ne prenant pas RELENZA.

Contre-indiqué chez les patients présentant une allergie aux protéines de lait.

Grossesse

L'exposition systémique au zanamivir est faible après administration par inhalation; cependant, aucune information n'existe sur le transfert placentaire du zanamivir chez l'Homme. Il y a une quantité limitée de données (moins de 300 issues de grossesse) concernant l'utilisation du zanamivir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'indiquent aucun effet nocif direct ou indirect par rapport à la toxicité sur la reproduction .

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de RELENZA pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme soit tel que le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte largement sur le risque possible pour le fœtus.

Allaitement

L'exposition systémique au zanamivir est faible après administration par inhalation ; cependant, aucune information n'existe sur le passage du zanamivir dans le lait maternel humain. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Un choix doit être fait entre l'arrêt de l'allaitement ou l'interruption/abstention du traitement par RELENZA, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études chez l‘animal ne montrent aucun effet cliniquement significatif sur la fertilité chez les hommes ou les femmes .

Symptômes

Prise en charge

Le zanamivir ayant un faible poids moléculaire, une faible liaison aux protéines et un faible volume de distribution, il devrait être éliminé par hémodialyse. La prise en charge doit être conforme aux indications cliniques ou aux recommandations du centre antipoison national.

Effet potentiel d'autres médicaments sur zanamivir

Le zanamivir est éliminé par filtration rénale. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables.

Effet potentiel du zanamivir sur d'autres médicaments

Le zanamivir n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Le zanamivir n'affecte pas non plus les transporteurs rénaux OAT1, 2, 3 et 4, OCT1 et 2, OCT2-A, OCT3 et le transporteur urate hURAT1.L'utilisation du zanamivir pour une durée de 28 jours ne modifie pas la réponse immunitaire du vaccin contre la grippe.

En raison d'un nombre limité de patients traités, il n'a pas été possible de démontrer l'efficacité et la tolérance de RELENZA chez les patients présentant un asthme sévère ou présentant d'autres pathologies chroniques respiratoires, ou chez les patients immunodéprimés ou présentant des maladies chroniques non stabilisées . En raison de données limitées et non concluantes, l'efficacité de RELENZA dans la prévention de la grippe dans le cadre d'une résidence pour les personnes âgées n'a pas été démontrée. L'efficacité du zanamivir pour le traitement des patients âgés de 65 ans ou plus n'a également pas été établie .

De très rares cas de bronchospasme et/ou d'altération des fonctions respiratoires parfois brutales et/ou graves ont été rapportés après utilisation de RELENZA. Certains de ces patients ne présentaient aucun antécédent de maladie respiratoire.

Tout patient présentant de telles réactions, doit arrêter le traitement par RELENZA et demander immédiatement un avis médical.

En raison d'une expérience limitée chez les patients présentant un asthme sévère, une évaluation du risque par rapport au bénéfice attendu est nécessaire. RELENZA ne devra être administré que si une surveillance médicale et des moyens médicaux sont disponibles en cas de bronchoconstriction. La prise en charge de la pathologie sous-jacente doit être optimisée lors du traitement par RELENZA chez les patients présentant un asthme persistant ou une Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) sévère.

Si un traitement par RELENZA est jugé nécessaire pour les patients présentant un asthme ou une bronchopneumopathie chronique obstructive, ceux-ci devront être informés du risque potentiel de bronchospasme lors de l'utilisation de RELENZA et de la nécessité de disposer d'un bronchodilatateur d'action rapide. Les patients traités par bronchodilatateur au long cours, doivent prendre le traitement bronchodilatateur avant RELENZA .

La poudre pour inhalation de zanamivir ne doit pas être utilisée pour préparer extemporanément une solution pour administration par nébulisation ou ventilation mécanique. Des cas d'administration, par nébulisation ou ventilation mécanique, d'une solution préparée avec de la poudre pour inhalation de zanamivir, ont été rapportés chez des patients hospitalisés, infectés par le virus de la grippe, dont un cas d'évolution fatale, pour lequel un dysfonctionnement de l'équipement dû à une obstruction par le lactose présent dans la formulation a été rapporté. La poudre pour inhalation de zanamivir doit uniquement être administrée à l'aide du dispositif fourni .

Ce médicament contient du lactose. Les patients avec des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

RELENZA n'est pas une alternative à la vaccination antigrippale et l'utilisation de RELENZA ne doit pas influer sur la décision de vaccination annuelle contre la grippe. La protection contre la grippe ne dure que pendant la période de traitement par RELENZA.

RELENZA doit être utilisé pour le traitement et la prévention de la grippe seulement si des données épidémiologiques fiables indiquent que la grippe est en circulation.

RELENZA est efficace uniquement dans les maladies causées par les virus grippaux. Il n'existe pas de preuve de l'efficacité de RELENZA dans des maladies provoquées par d'autres agents que les virus grippaux.

Des effets neuropsychiatriques ont été rapportés pendant l'administration de RELENZA chez des patients atteints de grippe, en particulier chez des enfants et adolescents. Par conséquent, les patients doivent être suivis étroitement afin de détecter des modifications comportementales, et les bénéfices et risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués pour chaque patient .