Résumé des caractéristiques du médicament - REVLIMID

Myélome multiple

REVLIMID est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.

REVLIMID est indiqué en association , pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.

REVLIMID est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.

Le mécanisme d'action du lénalidomide s'appuie sur des propriétés anti-néoplasiques, antiangiogènes, pro-érythropoïétiques, et immunomodulatrices. En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération de certaines cellules malignes hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM et celles présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce l'immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre des cellules NKT, inhibe l'angiogenèse en bloquant la migration et l'adhésion des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la production d'hémoglobine fœtale par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, et inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, par exemple) par les monocytes.

Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, une composante du complexe enzymatique ubiquitine ligase E3 de type culline-RING constitué des protéines DDB1 (DNA [deoxyribonucleic acid] damage-binding protein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1 (regulator of cullins 1). En présence de lénalidomide, céréblon lie les protéines substrats Aiolos et Ikaros, qui sont des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leur ubiquitination puis leur dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs.

Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut donc exister sous les formes optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide est produit sous la forme d'un mélange racémique. De façon générale, le lénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilité maximale est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N.

Absorption

Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez les volontaires sains à jeun ; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les patients, ainsi que chez les volontaires sains, la concentration maximale (C_max) et l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose. Aucune accumulation notable du médicament n'est notée en cas de prises multiples. Dans le plasma, la disponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S est respectivement de 56 % et 44 %.

Chez les volontaires sains, l'administration au cours d'un repas hyperlipidique et hypercalorique diminue la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d'environ 20 % de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50 % de la C_max plasmatique. Cependant, dans les principales études d'enregistrement menées dans le myélome multiple et les syndromes myélodysplasiques ayant permis d'établir l'efficacité et la sécurité du lénalidomide, le médicament a été administré indépendamment de la prise d'aliments. Le lénalidomide peut donc être administré pendant ou en dehors des repas.

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le taux d'absorption du lénalidomide administré par voie orale est comparable chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau.

Distribution

In vitro, le lénalidomide marqué (¹⁴C) s'est faiblement lié aux protéines plasmatiques, le taux de liaison moyen avec les protéines plasmatiques ayant été respectivement de 23 % et 29 % chez les patients atteints de myélomes multiples et chez les volontaires sains.

Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans le sperme humain (< 0,01 % de la dose) et il est indétectable dans le sperme d'un sujet sain trois jours après l'arrêt du médicament .

Biotransformation et élimination

D'après les résultats des études in vitro du métabolisme humain, le lénalidomide n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450, ce qui permet de penser que l'administration de lénalidomide avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses métaboliques chez l'Homme. Les études in vitro ne mettent en évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou UGT1A1. Par conséquent, il est peu probable que le lénalidomide provoque des interactions cliniquement significatives en cas d'administration concomitante avec des substrats de ces enzymes.

Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'est pas un susbtrat de la protéine BCRP (Breast cancer resistance protein) humaine, des transporteurs de la famille MRP (multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ou MRP3, des transporteurs d'anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, du polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1), des transporteurs de cations organiques (OCT) OCT1 et OCT2, de la protéine MATE1 de la famille multidrug and toxin extrusion protein (MATE) et des nouveaux types de transporteurs de cations organiques (OCTN – organic cation transporters novel) OCTN1 et OCTN2.

Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n'a pas d'effet inhibiteur sur les protéines humaines BSEP (bile salt export pump – pompe d'exportation des sels biliaires), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 et OCT2.

La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale chez un sujet à la fonction rénale normale était de 90 %, 4 % du lénalidomide étant éliminés dans les fèces.

Le lénalidomide est peu métabolisé car 82 % de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. L'hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59 % et 1,83 % de la dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le lénalidomide est donc, au moins, secrété activement dans une certaine mesure.

Aux doses de 5 à 25 mg/jour, la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez les volontaires sains et de 3 à 5 heures chez les patients atteints de myélome multiple, de syndromes myélodysplasiques ou de lymphome à cellules du manteau.

Sujets âgés

Il n'a pas été mené d'études cliniques spécifiques pour évaluer la pharmacocinétique du lénalidomide chez les sujets âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients âgés de 39 à 85 ans et indiquent que l'âge n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique). Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur fonction rénale.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lénalidomide a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale due à des pathologies non malignes. Deux méthodes ont été utilisées dans cette étude pour classifier la fonction rénale : la clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures et la clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault. Les résultats indiquent que la clairance totale du lénalidomide décroît proportionnellement quand la fonction rénale s'affaiblit (< 50 mL/min), ce qui entraîne une augmentation de l'ASC. Par rapport au groupe combinant les sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère, l'ASC a été multipliée par environ 2,5, 4 et 5 chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale, respectivement. La demi-vie du lénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour une clairance de la créatinine > 50 mL/min à plus de 9 heures en cas d'insuffisance rénale avec une clairance < 50 mL/min. Cependant, l'insuffisance rénale n'a pas eu d'incidence sur l'absorption orale du lénalidomide. La C_max a été similaire chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance rénale. Environ 30 % du médicament absorbé ont été éliminés au cours d'une séance de dialyse unique de 4 heures.

Insuffisance hépatique

Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 16, bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 × LSN ou ASAT > LSN) ; elles indiquent que l'insuffisance hépatique légère n'a pas d'effet sur l'élimination du lénalidomide (exposition plasmatique). Il n'existe pas de données chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Autres facteurs intrinsèques

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids (33 à 135 kg), le sexe, la race et le type d'hémopathie maligne (myélome multiple, syndrome myélodysplasique ou lymphome à cellules du manteau) n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur l'élimination du lénalidomide chez les patients adultes.

Femmes enceintes.

Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse soient remplies .

Du fait de son potentiel tératogène, le lénalidomide doit être prescrit dans le cadre d'un programme de prévention de la grossesse , à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de survenue d'une grossesse chez une femme traitée par le lénalidomide, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil. En cas de survenue d'une grossesse chez la partenaire d'un homme traité par le lénalidomide, il est recommandé d'adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant le traitement et il est indétectable 3 jours après l'arrêt du médicament chez les sujets sains . À titre de précaution, et en tenant compte de l'allongement du temps d'élimination dans les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes traités par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y compris en cas d'interruption des prises, et pendant 1 semaine à l'issue du traitement si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et n'utilise pas de méthode contraceptive.

Grossesse

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître après exposition pendant la grossesse.

Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le thalidomide . Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et l'utilisation du lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée .

Allaitement

On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par le lénalidomide.

Fertilité

Dans une étude de fertilité chez le rat, des doses de lénalidomide allant jusqu'à 500 mg/kg (environ 200 à 500 fois respectivement les doses humaines de 25 mg et 10 mg sur la base de la surface corporelle) n'ont pas entraîné d'effets indésirables sur la fertilité, ni de toxicité parentale.

On ne dispose d'aucune expérience spécifique de la prise en charge d'un surdosage en lénalidomide, bien que certains patients des études d'évaluation de doses aient été exposés à des doses allant jusqu'à 150 mg et dans les études menées avec une seule dose, certains patients ont été exposés à des doses allant jusqu'à 400 mg. Lors de ces études, le principal facteur de toxicité pouvant limiter la dose utilisée était d'ordre hématologique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera conseillé.

Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux de substitution, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myélomes multiples prenant du lénalidomide en association avec de la dexaméthasone .

Contraceptifs oraux

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée concernant les contraceptifs oraux. Le lénalidomide n'est pas un inducteur enzymatique. Lors d'une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le lénalidomide, aux diverses concentrations testées, n'a pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, aucune induction entraînant une réduction d'efficacité des médicaments, notamment des contraceptifs hormonaux, n'est attendue en cas d'administration de lénalidomide seul. La dexaméthasone est néanmoins connue pour être un inducteur faible à modéré du CYP3A4 et risque probablement d'affecter d'autres enzymes ainsi que des protéines de transport. Il ne peut être exclu que l'efficacité des contraceptifs oraux se trouve réduite lors du traitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour éviter toute grossesse .

Warfarine

L'administration concomitante de doses multiples de 10 mg de lénalidomide n'a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques d'une dose unique de warfarine R et S. L'administration concomitante d'une dose unique de 25 mg de warfarine n'a eu aucun effet sur les caractéristiques pharmacocinétiques du lénalidomide. On ignore toutefois s'il existe des interactions dans le cadre d'une utilisation clinique (en association avec la dexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur enzymatique faible à modéré ; ses effets sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.

Digoxine

L'administration concomitante de lénalidomide 10 mg en une prise par jour a accru l'exposition plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de 14 % avec un IC (intervalle de confiance) à 90 % [0,52–28,2 %]. On ignore si les effets seraient différents en pratique clinique (doses du lénalidomide plus élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide.

Statines

Il existe un risque accru de rhabdomyolyse lorsque les statines sont administrées avec le lénalidomide, qui peut être simplement additif. Une surveillance clinique et biologique renforcée est nécessaire, en particulier pendant les premières semaines de traitement.

Dexaméthasone

L'administration concomitante de doses uniques ou répétées de dexaméthasone (40 mg en une prise par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique à doses répétées du lénalidomide (25 mg en une prise par jour).

Interactions avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)

In vitro, le lénalidomide est un substrat faible de la P-gp mais pas un inhibiteur de la P-gp. L'administration concomitante de doses répétées de quinidine, un inhibiteur puissant de la P-gp (600 mg deux fois par jour) ou de temsirolimus, un inhibiteur/substrat modéré de la P-gp (25 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lénalidomide (25 mg). L'administration concomitante de lénalidomide ne modifie pas la pharmacocinétique du temsirolimus.