Résumé des caractéristiques du médicament - RISEDRONATE

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique, dans le but de réduire le risque de fractures vertébrales.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique avérée, dans le but de réduire le risque de fractures de hanche .

Traitement de l'ostéoporose chez les hommes à risque élevé de fractures .

Le risédronate monosodique est un pyridinyl bisphosphonate qui se lie à l'hydroxyapatite osseuse et inhibe la résorption osseuse induite par les ostéoclastes. Le remodelage osseux est réduit, tandis que l'activité des ostéoblastes et la minéralisation osseuse sont préservées.

Au cours des études précliniques, le risédronate monosodique a présenté une activité anti-ostéoclastique et anti-résorptive puissante et a augmenté de manière dose-dépendante la masse osseuse et la résistance biomécanique du squelette. L'activité du risédronate monosodique a été confirmée par le dosage des marqueurs biochimiques du remodelage osseux au cours d'études pharmacodynamiques et cliniques. Au cours d'études incluant des femmes ménopausées ostéoporotiques, on a observé des diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux au bout d'un mois, atteignant un niveau maximal au bout de 3 à 6 mois. Les diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux ont été les mêmes avec 35 mg de risédronate monosodique une fois par semaine et 5 mg de risédronate monosodique tous les jours après 12 mois de traitement.

Au cours d'une étude incluant des hommes ostéoporotiques, on a observé des diminutions des marqueurs biochimiques du remodelage osseux au plus tôt au bout de 3 mois, qui se sont maintenues à 24 mois.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

Plusieurs facteurs de risque sont associés à l'ostéoporose post-ménopausique, notamment une faible masse osseuse, une faible densité osseuse, une ménopause précoce, un antécédent de tabagisme et un antécédent familial d'ostéoporose. La conséquence clinique de l'ostéoporose est la survenue de fractures, et le risque de fractures augmente avec le nombre de facteurs de risque.

D'après les effets sur l'évolution moyenne de la DMO au rachis lombaire, le risédronate monosodique à une dose de 35 mg une fois par semaine (n=485) s'est avéré équivalent au risédronate monosodique à une dose de 5 mg par jour (n=480) au cours d'une étude multicentrique d'un an en double aveugle incluant des femmes ménopausées ostéoporotiques.

Le programme clinique de développement du risédronate monosodique administré une fois par jour a permis d'étudier l'effet du risédronate monosodique sur le risque de fracture de la hanche et de fracture vertébrale, et il a inclus des femmes récemment ménopausées ou ménopausées depuis plus longtemps et présentant ou non des fractures. Les doses quotidiennes de 2,5 mg et 5 mg ont été étudiées et les patientes de tous les groupes, groupes témoin inclus, ont reçu du calcium et de la vitamine D (lorsque les valeurs initiales étaient faibles). Le risque absolu et relatif de nouvelle fracture vertébrale et de nouvelle fracture de la hanche ont été estimés par une analyse du temps écoulé avant le premier événement.

Deux essais contrôlés contre placebo (n=3 661) incluant des femmes ménopausées de moins de 85 ans présentant des fractures vertébrales à l'inclusion ont été réalisés. Le risédronate monosodique, administré à une dose quotidienne de 5 mg pendant trois ans, a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale comparativement au groupe témoin. Chez les femmes présentant au moins 2 ou au moins 1 fracture vertébrale, la réduction du risque relatif a été de 49 % et 41 % respectivement (incidence de nouvelle fracture vertébrale, avec le risédronate monosodique, de 18,1 % et 11,3 %, avec le placebo, de 29,0 % et 16,3 %, respectivement). L'effet du traitement s'est fait sentir dès la fin de la première année de traitement. Des bénéfices ont aussi été démontrés pour les femmes présentant plusieurs fractures à l'inclusion. L'administration quotidienne de 5 mg de risédronate monosodique a aussi réduit la réduction annuelle de la taille comparativement au groupe placebo.

Deux autres essais contrôlés contre placebo incluant des femmes ménopausées de plus de 70 ans présentant ou non des fractures vertébrales à l'inclusion ont été réalisés. Des femmes de 70 à 79 ans, présentant un T-score de DMO au col du fémur<-3 DS (plage du fabricant, soit -2,5 DS NHANESIII) et au moins un facteur de risque supplémentaire, ont été incluses. Des femmes de plus de 80 ans ont pu être incluses à condition de présenter au moins un facteur de risque non squelettique de fracture de la hanche ou une faible densité minérale osseuse au col fémoral. L'efficacité du risédronate monosodique n'atteint la significativité statistique comparativement au placebo que lorsque les deux groupes de traitement par 2,5 mg et 5 mg sont regroupés. Les résultats qui suivent ne sont fondés que sur une analyse a posteriori de sous-groupes définis par la pratique clinique et les définitions actuelles de l'ostéoporose:

Dans le sous-groupe des patientes présentant un T-score de DMO au col du fémur<-2,5 DS (NHANES III) et au moins une fracture vertébrale à l'inclusion, le risédronate monosodique administré pendant 3 ans a réduit le risque de fracture de la hanche de 46 % comparativement au groupe témoin (incidence de fractures de la hanche dans les groupes combinés risédronate monosodique 2,5 et 5 mg, 3,8 %, dans le groupe placebo 7,4 %).

Les données suggèrent que cette protection peut être moindre chez les personnes très âgées (plus de 80 ans). Ceci est peut-être dû, avec l'âge, à l'importance croissante des facteurs de risque d'origine non osseuse de fracture de hanche.

Au cours de ces essais, les données issues des critères secondaire ont indiqué une diminution du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientes avec une DMO basse au col du fémur sans fracture vertébrale et chez les patientes avec une DMO basse au col du fémur, avec ou sans fracture vertébrale.

Le risédronate monosodique 5 mg administré quotidiennement pendant 3 ans a augmenté la densité minérale osseuse (DMO) (comparativement au groupe témoin) au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, du trochanter et du poignet, et a évité une perte osseuse au niveau du radius distal.

Au cours d'une étude de suivi d'un an faisant suite à trois ans de traitement par le risédronate monosodique à la dose de 5 mg une fois par jour, on a observé une réversibilité rapide de l'effet suppresseur du risédronate monosodique sur le remodelage osseux.

Les prélèvements de biopsie osseuse réalisés sur des femmes ménopausées traitées quotidiennement avec du risédronate monosodique 5 mg pendant 2 à 3 ans ont montré une réduction modérée attendue du remodelage osseux. L'os formé pendant le traitement par risédronate monosodique était de structure lamellaire et de minéralisation osseuse normales. Ces données, associées à une réduction de l'incidence des fractures vertébrales d'ostéoporose chez les femmes ostéoporotiques, semblent indiquer l'absence d'effet délétère sur la qualité osseuse.

Des résultats endoscopiques effectués sur plusieurs patientes (du groupe risédronate monosodique et du groupe placebo) se plaignant de troubles digestifs modérés à sévères n'ont révélé aucun signe d'ulcère gastrique, duodénal ni œsophagien liés au traitement, dans aucun des groupes, bien qu'une duodénite ait été, rarement, observée dans le groupe risédronate monosodique.

Traitement de l'ostéoporose chez l'homme

L'administration hebdomadaire de 35 mg de risédronate monosodique a démontré son efficacité chez l'homme ostéoporotique (de 36 à 84 ans) au cours d'une étude de deux ans, contrôlée contre placebo, en double aveugle, incluant 284 patients (risédronate monosodique 35 mg n = 191 patients). Tous les patients ont reçu une supplémentation en calcium et en vitamine D.

Des augmentations de la DMO ont été observées dès le 6e mois suivant l'instauration du traitement par le risédronate monosodique. L'administration hebdomadaire de 35 mg de risédronate monosodique a entraîné des augmentations moyennes de la DMO au rachis lombaire, au col fémoral, au trochanter et au niveau de la hanche, comparativement au placebo, après 2 ans de traitement. Cette étude n'a pas démontré l'activité contre les fractures. L'effet osseux du risédronate monosodique (augmentation de la DMO et diminution des marqueurs du remodelage osseux) est similaire chez l'homme et chez la femme.

Population pédiatrique

L'efficacité et l'innocuité du risédronate de sodium ont été étudiées au cours d'une étude d'une durée de 3 ans (une étude randomisée, en double aveugle, comparative avec placebo, multicentrique en groupe parallèle d'une durée d'un an suivie par deux années de traitement en ouvert) chez des patients pédiatriques âgés de 4 ans à moins de 16 ans souffrant d'ostéogenèse imparfaite légère à modérée. Au cours de cette étude, les patients pesant entre 10 et 30 kg ont reçu une dose quotidienne de 2,5 mg de risédronate et les patients pesant plus de 30 kg ont reçu une dose quotidienne de 5 mg de risédronate.

A l'issue de cette phase d'étude randomisée, en double aveugle, comparative avec placebo d'une durée d'un an, une hausse statistiquement significative de la DMO au niveau du rachis lombaire dans le groupe risédronate versus placebo a été démontrée. Toutefois, un nombre plus élevé de patients souffrant d'au moins une nouvelle fracture vertébrale morphométrique (identifiée aux rayons X) a été constaté au sein du groupe risédronate par rapport au groupe placebo. Au cours de la période d'une année en double aveugle, le pourcentage de patients ayant rapporté des fractures cliniques s'élevait à 30,9 % dans le groupe risédronate et à 49 % dans le groupe placebo.

Au cours de la période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu du risédronate (mois 12 au mois 36), des fractures cliniques ont été rapportées par 65,3 % des patients initialement randomisés dans le groupe placebo et par 52,9 % des patients initialement randomisés dans le groupe risédronate. Dans l'ensemble, les résultats sont insuffisants pour justifier l'utilisation du risédronate de sodium chez les patients pédiatriques présentant une ostéogenèse imparfaite légère à modérée.

Absorption

L'absorption après une prise orale est relativement rapide (tmax ~1 heure) et indépendante des doses étudiées (étude en prise unique: de 2,5 à 30 mg; études avec des prises multiples: de 2,5 à 5 mg/jour et jusqu'à 75 mg 2 jours consécutifs par mois). La biodisponibilité moyenne orale du comprimé est de 0,63% mais diminue en cas de prise alimentaire concomitante. En comparaison avec un jeûn de 4 heures après la prise de risédronate monosodique, la biodisponibilité diminue respectivement de 50 et 30% lorsque le petit déjeuner est pris 30 minutes ou 1 heure après la prise du comprimé de risédronate monosodique. Il a été montré qu'avaler le comprimé de risédronate 75 mg avec de l'eau riche en calcaire diminuait de 60% la biodisponibilité par rapport à de l'eau douce.

La biodisponibilité était similaire chez les hommes et chez les femmes.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est de 6,3 l/kg chez l'être humain. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 24 %.

Métabolisme

Aucun signe de métabolisme systémique du risédronate monosodique n'a été retrouvé.

Elimination

Environ 50 % de la dose ingérée est éliminée dans les urines en 24 heures; 85 % d'une dose intraveineuse sont retrouvés dans les urines en 28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min et la clairance totale moyenne est de 122 ml/min, la différence étant probablement due à une adsorption osseuse.

La clairance rénale ne dépend pas de la concentration; une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine a été retrouvée. Le risédronate monosodique non absorbé est éliminé tel quel dans les selles.

Après administration orale, le profil de concentration plasmatique montre une élimination en en trois temps, avec une demi-vie finale de 480 heures.

Populations particulières

Sujets âgés : aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Utilisateurs d'acide acétylsalicylique ou d'AINS : chez les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (3 jours ou plus par semaine), l'incidence des événements indésirables gastro-intestinaux hauts chez les patientes traitées par risédronate monosodique a été similaire au groupe contrôle.

Le risédronate sodique a été étudié lors d'essais cliniques de phase III sur plus de 15.000 patients.

Dans ces essais cliniques, la majorité des effets indésirables a été d'intensité légère à modérée et n'a généralement pas nécessité l'interruption du traitement.

Les événements indésirables rapportés dans les essais cliniques de phase III chez les femmes ménopausées ostéoporotiques traitées jusqu'à 36 mois par du risédronate sodique 5 mg/j (n=5.020) ou placebo (n=5.048) et considérés comme possiblement ou probablement liés au risédronate sodique sont listés ci-dessous en utilisant la convention suivante (incidence des événements indésirables versus placebo notée entre parenthèses) : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100; <1/10), peu fréquents (≥ 1/1000; < 1/100), rares (≥ 1/10.000; < 1/1.000), très rares (< 1/10.000).

Troubles du système nerveux central

Fréquents: maux de tête (1,8 % vs 1,4 %).

Troubles oculaires

Peu fréquents: Iritis*.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: constipation (5,0 % vs 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs 4,1 %), nausées (4,3

% vs 4,0 %), douleurs abdominales (3,5 % vs 3,3 %), diarrhées (3,0% vs

2,7 %).

Peu fréquents: gastrite (0,9 % vs 0,7 %), œsophagite (0,9 % vs 0,9 %), dysphagie

(0,4 % vs 0,2 %), duodénite (0,2 % vs 0,1 %), ulcère œsophagien

(0,2% vs 0,2%).

Rares: Glossite (< 0,1 % vs 0,1 %), sténose de l'œsophage (< 0,1% vs 0,0 %).

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs:

Fréquents: douleurs musculo-squelettiques (2,1 % vs 1,9 %).

Explorations:

Rares: Anomalie des tests hépatiques*.

*Incidences non significatives dans les études de Phase III sur l'ostéoporose; fréquence basée sur les événements indésirables, les examens de laboratoire et les résultats du rechallenge dans les essais cliniques précoces.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d'une durée de un an comparant le risédronate sodique 5 mg par jour (n = 613) et le risédronate sodique 35 mg par semaine (n=485) chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, les profils globaux de sécurité d'emploi ont été similaires.

Les effets indésirables additionnels suivants considérés comme possiblement ou probablement liés au produit par les investigateurs, ont été rapportés (incidence supérieure dans risédronate sodique 35 mg que dans le groupe risédronate sodique 5 mg): troubles gastro-intestinaux (1,6% vs 1,0%) et la douleur (1,2% contre 0,8%).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: gastrite érosive (1,5% vs 0,8%), vomissements (1,3% vs 1,1%)

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Fréquent: arthralgie (1,5% vs 1,0%), douleurs osseuses (1,1% vs 0,5%) et douleurs dans les extrémités (1,1% vs 0,5%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent: réactions de phase aiguë, comme la fièvre et / ou d'une maladie de type grippal (dans les 5 jours suivant la première dose) (0.6% vs 0.0%)

Examens biologiques:

Une diminution précoce, transitoire, légère et asymptomatique de la calcémie et de la phosphatémie a été observée chez certains patients.

Au cours de l'expérience post-commercialisation les effets indésirables suivants ont été rapportés (frequencyrare)

Atypiques sous-trochantériennes et fractures fémorales diaphysaires (effets indésirables de classe bisphosphonate)

Très rare: Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates).

Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportées après la mise sur le marché (fréquence inconnue- ne peuvent pas être estimé à partir des données disponibles):

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Affections oculaires

Iritis, uvéite

Affections hépatobiliaires

Troubles hépatiques graves. Dans la plupart des cas rapportés, les patients étaient également traités avec d'autres médicaments connus pour causer des troubles hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité et réactions cutanées, comprenant angio-œdème, rash généralisé, urticaire, réactions cutanées bulleuses, parfois sévères incluant des cas isolés du syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyses épidermiques toxiques, perte des cheveux.

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Ostéonécrose de la mâchoire

Hypersensibilité ausustance active ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1.

Hypocalcémie .

Grossesse et allaitement.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du risédronate sodique chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel chez les femmes n'est pas connu.

Les études chez l'animal indique qu'une faible quantité de risédronate de sodium passe dans le lait maternel.

Le risédronate de sodium ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement.

Aucune information spécifique n'est disponible concernant le traitement d'un surdosage de risédronate sodique.

Symptômes

Un surdosage significatif est susceptible d'induire une chute du taux sérique de calcium. Des signes et symptômes d'hypocalcémie peuvent également survenir chez certains patients.

Prise en charge

Administrer du lait ou des antiacides contenant du magnésium, du calcium ou de l'aluminium pour lier le risédronate sodique et diminuer l'absorption du risédronate sodique. En cas de surdosage important, on peut envisager un lavage gastrique afin d'éliminer le risédronate sodique non absorbé.

Aucune étude clinique d'interaction formelle n'a été réalisée avec le risédronate monosodique. Cependant, aucune interaction cliniquement pertinente avec d'autres médicaments n'a été observée au cours des essais cliniques. Au cours des études de phase III du traitement de l'ostéoporose par administration quotidienne de risédronate monosodique, 33 % et 45 % des patients ont rapporté avoir eu recours à l'acide acétylsalicylique ou à des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), respectivement. Au cours de l'étude de phase III de l'administration hebdomadaire à des femmes ménopausées, 57 % et 40 % des patientes ont rapporté avoir eu recours à l'acide acétylsalicylique ou à des AINS, respectivement. Parmi les utilisateurs réguliers d'acide acétylsalicylique ou d'AINS (3 jours par semaine ou plus), l'incidence d'événements indésirables digestifs hauts chez les patients traités par risédronate monosodique a été similaire à celle observée chez les patients du groupe témoin.

Si nécessaire, le risédronate monosodique peut être utilisé concomitamment à un traitement œstrogénique substitutif (chez la femme uniquement).

L'ingestion concomitante de médicaments contenant des cations polyvalents (par exemple calcium, magnésium, fer et aluminium) perturbe l'absorption de RISEDRONATE RANBAXY .

Le risédronate monosodique ne subit pas de métabolisme systémique, n'est pas un inducteur des enzymes du cytochrome P450 et a un faible taux de fixation aux protéines.

Les aliments, les boissons (autres que de l'eau plate) et certains médicaments contenant des cations polyvalents (tels que le calcium, le magnésium, le fer et l'aluminium) interfèrent avec l'absorption des biphosphonates et ne doivent pas être pris en même temps que le risédronate monosodique . Dans le but d'obtenir l'efficacité attendue, un strict respect des recommandations posologiques est nécessaire . L'efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose est liée à la présence d'une Densité Minérale Osseuse (DMO) basse et/ou d'une fracture prévalente. Un âge élevé ou des facteurs de risque cliniques de fractures seuls ne sont pas des raisons suffisantes pour initier un traitement de l'ostéoporose par un bisphosphonate. Les preuves étayant l'efficacité des bisphosphonates (dont le risédronate), chez les patients très âgés (> 80 ans), sont limitées . Certains bisphosphonates ont été associés à des œsophagites, des gastrites et à des ulcérations œsophagiennes et gastroduodénales. Aussi des précautions doivent être prises: Chez les patients ayant des antécédents de troubles œsophagiens pouvant retarder le transit ou la vidange œsophagienne, par exemple sténose ou achalasie. Chez les patients qui sont dans l'impossibilité de se tenir en position verticale pendant au moins 30 minutes suivant la prise du comprimé. Dans les cas où le risédronate est donné aux patients ayant des problèmes œsophagiens au moment du traitement ou en ayant eu récemment ou chez les patients ayant des problèmes gastro-intestinaux hauts (y compris un œsophage de Barrett). Le prescripteur doit insister particulièrement sur l'importance des instructions posologiques chez ces patients et être à l'affût de tout signe ou symptôme de possible réaction œsophagienne. Les patients doivent contacter rapidement un médecin s'ils développent des symptômes d'irritation œsophagienne tels que dysphagie, douleur en avalant, douleur rétrosternale ou brûlures d'estomac nouvelles/plus intenses. Toute hypocalcémie doit être corrigée avant de débuter un traitement par RISEDRONATE SANDOZ 35 mg. Les autres troubles du métabolisme osseux et minéral (par exemple, dysfonctionnement parathyroïdien, hypovitaminose D) doivent être traités dès l'initiation du traitement par RISEDRONATE SANDOZ 35 mg. Ostéonécrose de la machoire Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d'ostéoporose traités par bisphosphonates per os. Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple: cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale). Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque. Fractures atypiques du fémur Des fractures sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur ont été notifiées sous traitement par le bisphosphonate, notamment chez les patients recevant un traitement au long cours pour l'ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent se produire tout au long du fémur, depuis le niveau juste au-dessous du trochanter inférieur, jusqu'à celui juste au-dessus de l'évasement supracondylaire. Ces fractures se produisent après un traumatisme minimal ou nul, et certains patients ressentent une douleur à la cuisse ou à l'aine, souvent associée à des caractéristiques de fractures de stress décelables à l'imagerie, des semaines voire des mois avant de présenter une fracture du fémur complète. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur contralatéral doit être examiné chez les patients traités au bisphosphonate ayant une fracture du fémur. Il a également été rapporté que ces fractures étaient suivies d'un mauvais rétablissement. L'interruption du traitement au biphosponate chez les patients chez lesquels on suspecte une fracture diaphysaire atypique du fémur doit être envisagée durant l'évaluation du patient, sur la base d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque. Au cours du traitement par le biphosponate, les patients doivent être avertis qu'ils doivent notifier toute douleur de la cuisse, de la hanche ou de l'aine, et tout patient présentant ces symptômes doit être évalué à la recherche d'une fracture incomplète du fémur.

En raison de la présence de lactose, son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).