Инструкция по применению - ANCOTIL

Системные инфекции, вызванные дрожжевыми и иными грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию флуцитозина: генерализованный кандидоз; криптококкоз; хромобластомикоз; аспергиллез (только в сочетании с амфотерициномВ); инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula.

Противогрибковое средство, фторированный пиримидин. В клетках чувствительных возбудителей флуцитозин посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба.

In vivo и in vitro препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие в отношении дрожжевых грибов, возбудителей криптококкоза и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность.

Минимальная подавляющая концентрация - 0.03-12.5 мг/л.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости первоначально чувствительных штаммов, поэтому определение чувствительности следует проводить до и во время лечения.

После приема внутрь хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, диффундирует в спинномозговую жидкость. Vd после в/в введения составляет 0.8 л/кг. Связывание с белками плазмы низкое и составляет 2-4%. Концентрация в спинномозговой и перитонеальной жидкостях составляет примерно 75% от концентрации в сыворотке.

Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил.

90% дозы флуцитозина выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). У взрослых и детей с нормальной функцией почек T1/2 составляет 3-6 ч. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке. Поскольку флуцитозин выводится почками практически в неизмененном виде, при нарушениях функции почек T1/2 увеличивается. T1/2 у недоношенных детей составляет 6-7 ч.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): остановка сердца, нарушение вентрикулярной функции, анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия; в единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии)— признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения), у данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.

Со стороны респираторной системы: остановка дыхания, боль в грудной клетке, одышка.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, боль в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, повышение уровня билирубина, нарушение функции печени, желтуха, повышенная активность ферментов печени в сыворотке крови; в единичных случаях у ослабленных больных— острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.

Со стороны мочеполовой системы: азотемия, повышение уровней креатинина/мочевины/азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы и органов чувств: атаксия, необычная усталость, слабость, головная боль, парестезия, паркинсонизм, периферическая нейропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, потеря сознания, галлюцинации, психоз, потеря слуха.

Прочие: аллергические реакции, повышение температуры тела, гипогликемия, гипокалиемия.

Гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность при невозможности определения концентрации флуцитозина в сыворотке крови.

Тератогенные эффекты. Флуцитозин проявлял тератогенность (сращение позвонков) у крыс при введении в дозах 40 мг/кг/сут (298 мг/м2/сут; 0,051 МРДЧ) с 7-го по 13-й день беременности. При введении флуцитозина в более высоких дозах (700 мг/кг/сут; 5208 мг/м2/сут; 0,89 МРДЧ) с 9-го по 12-й день беременности были зафиксированы такие аномалии развития, как врожденная расщелина верхней губы, расщелина неба и малые размеры верхней челюсти. Флуцитозин не проявлял тератогенности у кроликов при дозах до 100 мг/кг/сут (1423 мг/м2/сут; 0,243 МРДЧ) при введении с 6-го по 18-й день беременности. У мышей дозы флуцитозина 400 мг/кг/сут (1380 мг/м2/сут; 0,236 МРДЧ), введенные с 7-го по 13-й день беременности, ассоциировались с низкой частотой (статистически не значимо) возникновения расщелины неба.

Адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. При беременности можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для развития плода (проходит через плаценту).

Категория действия на плод по FDA— C.

Не установлено, проникает ли флуцитозин в материнское молоко. В период кормления грудью необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении терапии флуцитозином, учитывая важность ее для матери.

Не следует применять у больных с почечной недостаточностью при отсутствии оборудования позволяющего проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови.

До и во время лечения следует контролировать функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина). У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. При необходимости проводится соответствующая коррекция режима дозирования.

Случаи передозировки неизвестны.

Симптомы (возможные): возрастание риска развития побочных реакций и тяжести их проявления. Превышение сывороточной концентрации в течение длительного времени свыше 100мг/л сопровождается возрастанием числа побочных эффектов, особенно со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота), гематологических (лейкопения, тромбоцитопения), со стороны печени (гепатит).

Лечение: следует обеспечить поступление в организм достаточного объема жидкости (при необходимости в/в введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизмененном виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки флуцитозина.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей (этот эффект особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к флуцитозину).

Поскольку при лечении флуцитозином существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль периферической крови. Поскольку выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно через почки, то ЛС, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T_1/2 флуцитозина (требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также соответствующая корректировка дозы).

Инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицинаВ следует вводить раздельно. Флуцитозин можно применять одновременно с парентеральными растворами 0,9 или 0,18% натрия хлорида и 5 и 4% глюкозы. Никакие иные ЛС не должны добавляться к инфузионному раствору флуцитозина.

С особой осторожностью следует использовать у пациентов с нарушением функции почек. У всех пациентов необходимо оценить до начала терапии, а затем во время лечения тщательно мониторировать функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина), печени и картину периферической крови. У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. Не следует назначать больным, страдающим почечной недостаточностью, при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при применении у больных с подавленной функцией костного мозга или с заболеваниями крови. Необходимо контролировать картину периферической крови и функцию печени— ежедневно в начале лечения, затем— 2 раза в неделю.

Следует избегать длительного поддержания концентраций свыше 100мг/л из-за увеличения риска развития побочных реакций.

При измерении уровня флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательна для последующего подъема концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга сывороточной концентрации рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа не исключается искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

При расчетах объема введения растворов электролитов для больных, страдающих почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание натрия (138 ммоль/л).