Résumé des caractéristiques du médicament - ANCOTIL

Mycoses systémiques sévères à germes sensibles, en alternative ou en relais de la voie parentérale notamment: les candidoses, les cryptococcoses, les chromomycoses et certaines formes d'aspergilloses.

Association à un autre antifongique :

Il est indispensable d'utiliser la flucytosine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants, notamment dans le traitement des candidoses et des cryptococcoses.

L'association avec l'amphotéricine B est souvent synergique et jamais antagoniste.

Activité : fongistatique chez l'homme, aux doses thérapeutiques.

Spectre naturel : Candida sérotype A, Cryptococcus neoformans, les agents des chromomycoses, et à un moindre degré : Aspergillus.

Mode d'action : les cellules des agents pathogènes sensibles à Ancotil peuvent absorber la flucytosine (5-FC), ensuite métabolisée en 5-fluorouracile (5-FU) par l'intermédiaire d'une cytosine déaminase spécifique. La quantité de 5-FU incorporée dans les acides ribonucléiques de l'agent pathogène est proportionnelle à la sensibilité de ce dernier.

Résistance possible en raison :

De cas de résistance primaire. Seule une étude in vitro de la souche en cause permet d'en évaluer la sensibilité.

De risque de résistance acquise au cours du traitement. L'association à un autre antifongique est recommandée.

Des souches initialement sensibles à Ancotil peuvent acquérir une résistance au cours du traitement. Il est donc recommandé d'évaluer la sensibilité de ces souches avant et également pendant le traitement. (La méthode décrite par Shadomy et Speller est bien adaptée). L'utilisation des disques de 5-FC est recommandée.

Pour quelques espèces d'agents pathogènes, une synergie a été démontrée in vitro et in vivo avec une association d'Ancotil et d'amphotéricine B, particulièrement prononcée dans le cas des organismes à sensibilité réduite à Ancotil.

Absorption

Administré par voie orale, ce traitement est résorbé à 90% par le tractus digestif et produit les mêmes concentrations que celles observées après une perfusion IV de courte durée avec une dose identique. Après administration IV unique, les concentrations sériques maximales sont approximativement équivalentes, en microgramme/ml, à la dose administrée en mg/kg.

Distribution

Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg. Ce médicament diffuse à tout l'organisme, y compris dans le LCR, en se fixant très peu (< 5 %) aux protéines plasmatiques.

Les concentrations urinaires de ce médicament sont toujours supérieures aux concentrations plasmatiques, chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Métabolisme

Plus de 90% de la dose de flucytosine est retrouvé sous forme inchangée dans les urines. La flucytosine est métabolisée (probablement par des bactéries intestinales) en 5-fluorouracile (5-FU). Le rapport des concentrations plasmatiques de 5-FU/5-FC est faible.

Élimination

La demi-vie plasmatique est de 3 à 6 heures. L'élimination est rapide par voie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous forme inchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique est prolongée; il est donc nécessaire d'adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine .

La flucytosine est dialysable.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, diarrhées, vomissements, douleur abdominale

Fréquence indéterminée : colite ulcéreuse

Affections hématologiques :

Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie), le plus souvent modérés et transitoires et plus fréquents en cas d'insuffisance rénale ou lorsque les taux sériques de flucytosine sont supérieurs à 100 µg/ml. Des atteintes plus sévères (aplasies, agranulocytoses) éventuellement irréversibles et pouvant exceptionnellement conduire au décès ont parfois été observées, le plus souvent chez des malades soumis, par ailleurs, à un traitement ayant une toxicité médullaire.

Fréquence indéterminée : éosinophilie

Affections hépatobiliaires :

Fréquent: élévation du taux des transaminases (ASAT, ALAT) et des phosphatases alcalines, régressive à l'arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : hépatites aigues, cytolyse hépatique d'évolution parfois fatale

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : troubles cardiaques habituellement d'allure ischémique, toxicité myocardique, troubles des fonctions ventriculaires, arrêt cardiaque, tachycardie, arythmie

Affections du système immunitaire :

Urticaire, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hypokaliémies.

Affections psychiatriques:

Fréquence indéterminée : Confusion, hallucinations

Affections du système nerveux :

Fréquence indéterminée : céphalées, sédation, convulsions, paresthésies, neuropathie périphérique

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquence indéterminée : vertiges

Affections respiratoires et thoraciques :

Fréquence indéterminée : dyspnée, douleurs thoraciques, arrêts respiratoires, insuffisances respiratoires aiguës

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

Fréquence indéterminée : prurit, érythème maculopapuleux, réaction de photosensibilité, syndrome de Lyell

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : insuffisances rénales, élévation de la créatininémie et de l'urée sanguine

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence indéterminée : Fièvre

Allaitement .

Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) .

L'association avec les inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), comme la brivudine, la sorivudine et leurs analogues ou l'uracile, un inhibiteur réversible de la DPD, est contre-indiquée .

Contraception chez l'homme et chez la femme

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l'espèce humaine.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement .

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction de la flucytosine et d'un de ses métabolites (5-fluorouracile) (teratogenicité et embryotoxicité) .

Dans l'espèce humaine, la flucytosine traverse le placenta.

Les données concernant l'utilisation de la flucytosine chez la femme enceinte sont très limitées.

Une toxicité sur l'embryon ou le fœtus ne peut être exclue, en particulier en cas d'exposition pendant le premier trimestre. Par conséquent, Ancotil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer sans contraception efficace, sauf si nécessité absolue en cas d'infections mettant en jeu le pronostic vital et en l'absence d'alternative thérapeutique efficace.

Si Ancotil est administré pendant la grossesse, le patient doit être averti du risque tératogène d'Ancotil, et une surveillance prénatale et postnatale soigneuse devra être conduite. De plus, en cas d'administration jusqu'à l'accouchement, et compte-tenu du profil de sécurité de la flucytosine, une surveillance néonatale (hématologique et hépatique) doit être réalisée.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de la flucytosine dans le lait maternel.

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par flucytosine .

En cas de surdosage pouvant notamment résulter d'une altération de la fonction rénale, on doit s'attendre à une exagération des effets secondaires, notamment hématologiques. Il faut donc surveiller de façon très stricte l'hémogramme.

Ce traitement sera entrepris en milieu hospitalier après identification de la souche et évaluation de sa sensibilité vis-à-vis de la flucytosine.

On tiendra compte du volume liquidien et de la quantité d'électrolytes apportés par les perfusions (2 g de NaCl par flacon).

Surveillance particulière

Il est recommandé de pratiquer un hémogramme et un bilan hépatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines) avant l'instauration du traitement, puis régulièrement tout au long de celui-ci notamment au décours de l'initiation.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par flucytosine mais un contrôle rigoureux clinique et biologique (ASAT, ALAT, phosphatases alcalines) de la fonction hépatique est nécessaire associée à la surveillance des taux plasmatiques de flucytosine.

Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une aplasie médullaire ou une dyscrasie sanguine, de même que chez les patients traités par immunosuppresseur ou cytostatique ; du fait d'un haut risque de dommage hématologique, une surveillance clinique et biologique (hémogramme) rigoureuse doit être mise en place, associée à la surveillance des taux plasmatiques de flucytosine.

Mises en garde relatives à la fonction rénale

L'élimination de ce médicament étant exclusivement rénale, il est nécessaire, en cas d'insuffisance rénale ou d'association avec un médicament néphrotoxique susceptible de modifier la fonction rénale, de contrôler régulièrement la clairance de la créatinine et d'adapter la posologie en fonction de cette clairance .

65 à 75% d'Ancotil présent dans l'organisme sont éliminés par hémodialyse. Par conséquent, chez les malades dialysés, l'administration de ce médicament doit être renouvelée après chaque dialyse ou épuration.

Interférences avec des mesures biologiques

Mesure de la créatinine : La flucytosine peut avoir une influence sur la mesure enzymatique en deux étapes du taux de créatinine et conduire à des diagnostics faussement positifs d'azotémie. D'autres méthodes sont donc recommandées pour la mesure du taux de créatinine.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

La flucytosine est métabolisée en fluorouracile.

La dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est une enzyme clef impliquée dans le métabolisme et l'élimination du fluorouracile.

Le risque de toxicité systémique est augmenté lorsqu'Ancotil est utilisé chez des patients présentant un déficit en DPD.

La détermination de l'activité DPD doit être considérée lorsqu'une toxicité systémique est confirmée ou suspectée.

Lorsqu'une toxicité systémique est suspectée l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Un intervalle de 4 semaines minimum entre un traitement par sorivudine et autres analogues inhibiteurs de la DPD, comme la brivudine doit être respecté avant traitement par Ancotil.

Surveillance des taux plasmatiques de flucytosine au cours du traitement

Les taux de flucytosine doivent être surveillés afin d'ajuster le dosage en conséquence. Il est à noter que les taux de flucytosine mesurés dans les échantillons sanguins prélevés au cours ou immédiatement après l'administration d'Ancotil en perfusion ne sont pas le reflet fiable des taux conséquents ; il est recommandé de contrôler les taux sériques en résiduel (juste avant la perfusion suivante).

Le taux sérique à l'état d'équilibre doit être de 35 à 70 µg/ml en moyenne. La sensibilité de la plupart des souches sensibles in vitro est caractérisée par une concentration inhibitrice minimale comprise entre 10 et 25 µg/ml. Cependant, les valeurs inférieures à 25 µg/ml doivent être évitées en raison d'un risque augmenté de développement de résistance à de faibles concentrations. Des taux sériques prolongés au-dessus de 100 µg/ml doivent être évités en raison du risque accru de toxicité hématologique à taux élevé.

Excipient à effet notoire

Ancotil 1%, solution pour perfusion contient 34,5 mmol (ou 0,8 g) de sodium/250 ml. La quantité de sodium par prise dépend de la dose administrée. Elle doit être prise en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Contraception chez l'homme et chez la femme

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l'espèce humaine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement .