Инструкция по применению - MULTAQ

Мерцание предсердий или трепетание предсердий в анамнезе или в настоящее время (для снижения риска госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний).

Дронедарон обладает электрофизиологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмиков по классификации Воген-Вильямса. Дронедарон является блокатором нескольких ионных каналов, ингибирующим калиевые токи (эффект антиаритмиков III класса), включая выходящий калиевый ток задержанного выпрямления, активируемый ацетилхолином (IK(Ach), сверхбыстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKur), быстрый выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IКг) и медленный выходящий калиевый ток задержанного выпрямления (IKs). За счет этого происходит удлинение потенциала действия и рефрактерного периода клеток миокарда. Дронедарон также ингибирует натриевые токи (эффект антиаритмиков IB класса) и кальциевые токи (эффект антиаритмиков IV класса). Дронедарон является неконкурентным антагонистом адренергической активности (эффект антиаритмиков II класса).

Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, связанным с активацией синтеза оксида азота, и более выраженным в коронарных, чем в периферических артериях.

Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие, снижает опосредуемую через альфа-адренергические рецепторы реакцию артериального давления на эпинефрин (адреналин) и опосредуемую через бета1- и бета2-адренергические рецепторы реакции на изопротеренол.

У пациентов, получающих дронедарон с целью поддержания синусового ритма, в случае возникновения рецидива мерцательной аритмии последний протекает с меньшей частотой желудочковых сокращений, чем таковой у пациентов, не получающих дронедарон.

Всасывание. При приеме внутрь одновременно с пищей дронедарон хорошо абсорбируется (не менее 70 %). Однако в связи с пресистемным метаболизмом при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность дронедарона (принятого с пищей) составляет 15 %. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность дронедарона в 2-4 раза. После приема внутрь с пищей Cmax дронедарона и его основного активного метаболита (N-дебутилметаболита) в плазме достигается в течение 3-6 ч. При курсовом приеме по 400 мг 2 раза в день CSS в плазме достигается за 4-8 дней лечения, и среднее значение коэффициента накопления дронедарона составляет 2,6-4,5. Среднее значение Cmax дронедарона в равновесном состоянии составляет 84-147 нг/мл, концентрация основного N-дебутилметаболита имеет такие же средние значения. При увеличении доз дронедарона значения Cmax и AUC дронедарона и его N-дебутилметаболита также повышаются, причем их повышение незначительно опережает простую пропорциональность дозе: увеличение дозы в 2 раза приводит к увеличению соответствующих фармакокинетических показателей в 2,5-3 раза.

Распределение. Связь с белками плазмы крови дронедарона и его N-дебутилметаболита in vitro превышает 98 % и является ненасыщаемой. Оба вещества связываются преимущественно с альбумином. После внутривенного введения VSS колеблется от 1200 до 1400 л.

Метаболизм. Дронедарон интенсивно метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A4. Основной путь метаболизма состоит из N-дебутилирования с образованием основного активного метаболита, присутствующего в крови с его последующим окислением, окислительным дезаминированием с образованием неактивного метаболита пропионовой кислоты с ее дальнейшим окислением. Моноаминооксидазы частично вносят свой вклад в метаболизм активного метаболита дронедарона. Фармакодинамическая активность N-дебутилметаболита в 3-10 раз меньше фармакодинамической активности дронедарона.

Выведение. После приема внутрь примерно 6 % меченого радиоактивным изотопом дронедарона выводится почками, преимущественно в виде метаболитов (неизмененный дронедарон в моче не определяется) и 84 % выделяется через кишечник, также преимущественно в виде метаболитов. После внутривенного введения клиренс дронедарона из плазмы крови составляет 130-150 л/ч. Конечный период полувыведения дронедарона - около 25-30 ч, а его N-дебутилметаболита - около 20-25 ч. У пациентов после окончания приема препарата по 400 мг 2 раза в день дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови в течение 2-х недель.

Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - дисгевзия (извращение вкуса); редко - агевзия (утрата вкусовой чувствительности).

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - диарея, рвота, тошнота, абдоминальные боли, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (включая генерализованную, макулезную, макулопапулезную), кожный зуд; нечасто - эритема (включая эритему и эритематозную сыпь), экзема, фотосенсибилизация, аллергический дерматит, дерматит.

Общие: часто - повышенная утомляемость, слабость.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.

- атриовентрикулярная блокада II или III степени или синдром слабости синусового узла (за исключением применения у пациентов с функционирующим искусственным водителем ритма);

- выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту);

- продолжительность интервала QTc ≥ 500 мс;

- хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA или хроническая сердечная недостаточность III функционального класса по классификации NYHA с недавней декомпенсацией, потребовавшей госпитализации или направления в специализированную клинику;

- одновременный прием сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон и ритонавир;

- одновременный прием препаратов, способных вызывать развитие пароксизмальных тахикардий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт": фенотиазинов, цизаприда, бепридила, трициклических антидепрессантов, терфенадина и некоторых макролидов для приема внутрь, антиаритмиков I и III классов;

- тяжелая печеночная недостаточность;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

- беременность и период лактации;

- наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за наличия в составе препарата лактозы в качестве вспомогательного вещества);

- детский возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения дронедарона);

- повышенная чувствительность к дронедарону или вспомогательным веществам препарата.

Беременность. Отсутствует достаточное количество данных по применению препарата у беременных. Исследования у животных продемонстрировали тератогенный эффект. Беременным прием дронедарона противопоказан.

Женщины детородного возраста во время приема препарата должны применять надежные методы контрацепции.

Период лактации. Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко. Поэтому, если показано лечение в период лактации, необходимо прекратить кормление грудью или отменить препарат.

Противопоказание детский возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения дронедарона)

Симптомы: при передозировке можно ожидать развития более резко выраженных известных нежелательных явлений (выраженной брадикардии, значительного удлинения интервала QT, тошноты, рвоты и др.).

Лечение: в случае передозировки следует отменить препарат. Если после приема чрезмерной дозы прошло не более нескольких часов, то можно попытаться вызвать рвоту или провести промывание желудка. В случае передозировки следует постоянно контролировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим основные функции организма и симптоматическим.

Возможность выведения дронедарона и его метаболитов с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации) не изучалась. Специфического антидота нет.

Прием 300 мл грейпфрутового сока 3 раза в день приводил к трехкратному увеличению системной экспозиции дронедарона. Поэтому пациентам следует отказаться от приема грейпфрутового сока во всех его видах во время приема препарата.

Противопоказано сочетание 4-нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил] бензамида гидрохлорида с дронедароном - антиаритмическим средством III класса, потенциально способным вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Следует избегать одновременного применения босутиниба с дронедароном - умеренным ингибитором изофермента CYP3A, поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови. При необходимости одновременного применения босутиниба с дронедароном следует рассмотреть вопрос о снижении дозы босутиниба.

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба может оказывать влияние дронедарон, ингибирующий Р-гликопротеин.

Верапамил является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Более того, верапамил, урежающий сердечный ритм, имеет потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.

Противопоказано одновременное с дронедароном применение вориконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4).

Дронедарон (400 мг 2 раза в день) увеличивал системную экспозицию дигоксина в 2,5 раза за счет ингибирования транспортера Р-гликопротеина. Кроме того, дигоксин обладает потенциальной возможностью фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. В клинических исследованиях в случаях, когда дронедарон принимался совместно с дигоксином, наблюдалось увеличение концентрации дигоксина в сыворотке крови и/или нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы. Вследствие фармакокинетического и возможного фармакодинамического взаимодействия следует соблюдать осторожность, если дигоксин применяется совместно с дронедароном. Если продолжается лечение дигоксином, то его дозу следует уменьшить в 2 раза, проводить регулярное определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и контроль состояния пациентов на предмет выявления признаков гликозидной интоксикации.

Дилтиазем является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Более того, дилтиазем, урежающий сердечный ритм, имеет потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.

Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин и, возможно, его взаимодействие с доксорубицином (субстрат Р-гликопротеина), приводящее к повышению концентрации доксорубицина в сыворотке крови и усилению его фармакодинамических и токсических побочных эффектов.

Не рекомендуется одновременное применение дронедарона и лекарственных средств, содержащих зверобой продырявленный (индукторы изофермента CYP3A4), так как они снижают системную экспозицию дронедарона.

Противопоказано одновременное с дронедароном применение итраконазола и/или кларитромицина (сильные ингибиторы изофермента CYP3A4).

Не рекомендуется одновременное применение дронедарона и карбамазепина (индуктор изофермента CYP3A4), так как карбамазепин снижает системную экспозицию дронедарона.

Курсовой прием 200 мг кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) в сутки вызывал 17-кратное увеличение системной экспозиции дронедарона. Поэтому противопоказано одновременное с дронедароном применение кетоконазола.

Дронедарон может повышать системную экспозицию метопролола, метаболизирующегося с помощью изофермента CYP2D6. Более того, у метопролола имеется потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном. Дронедарон в дозе 800 мг в день увеличивал системную экспозицию метопролола в 1,6 раза. Рекомендуется с осторожностью применять метопролол совместно с дронедароном из-за фармакокинетического и возможного фармакодинамического взаимодействия (риск суммации угнетающего действия на синусный и AV-узлы). Начинать лечение метопрололом необходимо с низких доз и увеличивать их дозу только под контролем ЭКГ. Пациентам, которые уже получают метопролол, добавление дронедарона следует проводить под контролем ЭКГ и при необходимости корректировать дозу метопролола.

Нифедипин является субстратом изофермента CYP3А4. Более того, нифедипин, урежающий сердечный ритм, имеет потенциальную возможность фармакодинамического взаимодействия с дронедароном.

Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с дронедароном, способным удлинять интервал QT.

Противопоказано одновременное с дронедароном применение ритонавира (сильный ингибитор изофермента CYP3A4).

Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4) (600 мг 1 раз в день) снижал системную экспозицию дронедарона в 5 раз, не оказывая при этом значительное воздействие на системную экспозицию его активного метаболита. Поэтому не рекомендуется одновременное применение дронедарона и рифампицина.

Дронедарон может повышать плазменную концентрацию сиролимуса и такролимуса. При совместном применении с дронедароном рекомендованы регулярный контроль плазменной концентрации сиролимуса и такролимуса и соответствующая коррекция дозы.

Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин и, возможно, его взаимодействие с талинололом (субстрат Р-гликопротеина), приводящее к повышению концентрации талинолола в сыворотке крови и усилению его фармакодинамических и токсических побочных эффектов.

Терфенадин и цизаприд способны вызывать удлинение интервала QT и/или развитие пароксизмальной тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт". Одновременный прием совместно с дронедароном противопоказан (имеется потенциальный риск развития проаритмогенного действия).

Дронедарон ингибирует Р-гликопротеин и, возможно, его взаимодействие с фексофенадином (субстрат Р-гликопротеина), приводящее к повышению концентрации фексофенадина в сыворотке крови и усилению его фармакодинамических и токсических побочных эффектов.

Не рекомендуется одновременное применение дронедарона и фенитоина, фенобарбитала (индукторы изофермента CYP3A4), так как они снижают системную экспозицию дронедарона.

Пациенты должны быть предупреждены, что в случае развития у них проявлений или симптомов хронической сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, периферических отеков или появления одышки, им следует срочно обратиться к своему лечащему врачу.

Поскольку у пациентов с гипокалиемией антиаритмические средства могут быть неэффективны и даже вызывать аритмии, любая степень дефицита ионов калия или магния должна быть скорректирована до начала и во время лечения препаратом.

После начала приема дронедарона плазменная концентрация креатинина повышается в среднем на 0,1 мг/дл. Ее повышение происходит сразу в начале лечения, достигает плато к 7-му дню и является обратимым после отмены препарата. В случае, если в этот временной период при приеме дронедарона происходит повышение концентрации креатинина и затем выход ее на плато, то данное значение концентрации креатинина следует считать новым исходным значением для сравнения со значениями плазменной концентрации креатинина в дальнейшем. Это повышение концентрации плазменного креатинина связано с ингибированием секреции креатинина на уровне канальцев и не обусловлено влиянием препарата на скорость клубочковой фильтрации или почечный кровоток, и не должно служить основанием для отмены ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, если пациент нуждается в их приеме.

Удлинение интервала QT. Фармакологическое действие дронедарона может вызывать изменения на ЭКГ, такие как умеренное удлинение интервала QT (связанное с удлинением периода реполяризации). Эти изменения связаны с терапевтическим действием дронедарона и не являются признаком токсического действия. Во время лечения препаратом рекомендовано наблюдение, включающее контроль ЭКГ. При продолжительности интервала QTc ≥ 500 мс прием дронедарона должен быть прекращен.