Инструкция по применению - NICORANDIL

Le nicorandil, un ester du nicotinanide, est un nouvel agent vasodilatateur possédant un double mécanisme d'action:

il active l'ouverture des canaux potassiques. Cette activation des canaux potassiques provoque une hyperpolarisation des membranes cellulaires vasculaires entraînant un relâchement des muscles de la paroi artérielle et donc une vasodilatation artérielle. Cette vasodilatation est à l'origine d'une réduction de la post-charge ventriculaire.

il augmente le taux de GMP cyclique intracellulaire. Cette action entraîne un relâchement des cellules musculaires lisses, en particulier dans le territoire veineux. Cet effet pourrait être dû à la présence d'un radical nitré dans la structure du nicorandil. Cette action entraîne une vasodilatation des territoires veineux induisant une diminution de la précharge ventriculaire.

* Le nicorandil exerce un effet vasodilatateur direct sur les artères coronaires saines et pathologiques sans entraîner de phénomène de vol coronaire. De plus, la réduction de la pression télédiastolique et de la tension pariétale induit une baisse de la composante extra-vasculaire des résistances coronaires.

De ces actions hémodynamiques résultent une amélioration de l'oxygénation du myocarde et une augmentation du débit sanguin dans les zones myocardiques post-sténotiques.

* Le nicorandil possède une puissante activité spasmolytique démontrée à la fois in vitro et in vivo; il lève le spasme coronaire induit par la métacholine ou la noradrénaline.

* Le nicorandil n'a pas d'effet direct sur la contractilité myocardique.

* Patients ayant un angor d'effort stable et un risque cardiovasculaire élevé: Une étude (IONA), multicentrique randomisée en double aveugle, a comparé chez des patients ayant un angor d'effort stable avec un risque cardiovasculaire élevé, les effets du nicorandil à ceux d'un placebo, administrés en plus du traitement basal de l'angor. Les patients inclus (hommes de plus de 45 ans ou femmes de plus de 55 ans) devaient avoir un angor stable confirmé, nécessiter au moins un traitement anti-angineux (bêta-bloquants, dérivés nitrés ou antagonistes calciques), et avoir au moins un des critères suivants: antécédents d'infarctus du myocarde ou de pontage aorto-coronarien ou insuffisance coronaire prouvée (par angiographie ou documentée lors d'une épreuve d'effort) associée à au moins l'un des facteurs de risque suivants: hypertrophie ventriculaire gauche à l'ECG, dysfonction ventriculaire gauche, âge > 65 ans, diabète, hypertension artérielle, ou autre maladie vasculaire documentée (accident vasculaire cérébral constitué ou hospitalisation pour accident vasculaire cérébral transitoire ou artérite oblitérante des membres inférieurs). Le critère principal était un critère combiné associant les décès coronariens, les infarctus du myocarde non fatals et les hospitalisations non planifiées pour douleur thoracique. 5126 patients ont été randomisés: 2565 patients sous nicorandil à la dose de 10 mg 2 fois par jour, augmentée à 20 mg 2 fois par jour après deux semaines de traitement, et 2561 patients dans le groupe placebo. Après un suivi moyen de 1,6 ans, le traitement par nicorandil à la dose de 20 mg 2 fois par jour a permis de réduire significativement le critère combiné comportant décès coronariens, infarctus du myocarde non fatals et/ou d'hospitalisations pour douleurs thoraciques: 13,1 % événements versus 15,5 % (p = 0,014), soit 24 événements évités pour 1 000 patients traités pendant 1,6 ans (médiane).

Le nicorandil possède un double mécanisme d'action conduisant à la relaxation du muscle lisse vasculaire. L'activation des canaux potassiques provoque une vasodilatation artérielle, réduisant ainsi la post-charge, tandis que le radical nitré favorise la vasodilatation et entraîne une diminution de la précharge.

NICORANDIL exerce un effet vasodilatateur direct sur les artères coronaires sans entraîner de phénomène de vol coronaire.

De l'ensemble de ces actions résultent une augmentation du débit sanguin dans les zones myocardiques poststénotiques et une amélioration de l'oxygénation du myocarde.

Au cours de l'étude IONA, une réduction des complications des troubles cardiaques coronariens a été démontrée chez les patients souffrant d'angine de poitrine traités avec du nicorandil.

L'étude IONA, randomisée, en double aveugle, contrôlée a comparé l'effet du nicorandil par rapport à un placebo sur la réduction de la fréquence des événements coronariens chez 5 126 patients, hommes ou femmes, sous traitement anti-angineux standard et présentant un angor stable avec un risque cardiovasculaire élevé défini par: 1) un antécédent d'infarctus du myocarde, ou 2) un pontage aorto-coronarien ou 3) une insuffisance coronarienne confirmée (par angiographie ou une épreuve d'effort positive dans les deux années précédentes), associée à au moins un des facteurs de risque suivants: hypertrophie ventriculaire gauche à l'ECG, fraction d'éjection ventriculaire gauche de 45 % ou une taille diastolique de l'extrémité supérieure à 55 mm, âge ≥ 65 ans, diabète (de type 1 ou 2), hypertension, trouble vasculaire périphérique ou trouble cérébrovasculaire.

Les patients ont été exclus de l'étude s'ils recevaient des sulfonylurées. En effet, ces patients ne peuvent bénéficier du traitement étant donné que les sulfonylurées ont la capacité de fermer les canaux potassiques et peuvent par conséquent s'opposer à certains des effets du nicorandil.

Le suivi de l'étude pour l'analyse des critères d'évaluation a duré entre 12 et 36 mois, avec un suivi moyen de 1,6 ans.

L'analyse du critère d'évaluation primaire associant les décès coronariens, les infarctus du myocarde non fatals et les hospitalisations non programmées pour douleur cardiaque montre que les événements sont survenus chez 13,1 % des patients traités avec nicorandil contre 15,5 % chez les patients recevant le placebo (risque relatif de 0,83, p = 0,014). Une analyse post-hoc montre que les taux de syndromes coronariens aigus (décès coronariens, infarctus du myocarde non fatals et angor instable), critère défini a posteriori, ont été de 6,1 % chez les patients traités au nicorandil contre 7,6 % des patients recevant le placebo (risque relatif de 0,79, p = 0,028). Tous les événements cardiovasculaires ont été significativement réduits dans le groupe nicorandil par rapport au groupe placebo avec 14,7 % contre 17,0 % (risque relatif de 0,86, p = 0,027). La validité de ces résultats a été confirmée par une nouvelle analyse du critère d'évaluation principal prenant en compte la mortalité toute cause au lieu de la mortalité cardiovasculaire (nicorandil 14,9 % contre 17,3 % pour placebo, hazard ratio de 0,85, p = 0,021). Il n'a pas été observé de diminution significative des décès coronariens ou des infarctus du myocarde non fatals seuls. L'étude n'a pas la puissance pour détecter, et n'a pas détecté de réduction statistiquement significative pour chaque composante individuelle du critère d'évaluation.

Le nicorandil, un ester du nicotinamide, est un vasodilatateur doté d'un double mécanisme d'action, qui entraîne une relaxation des muscles vasculaires toniques lisses à la fois au niveau veineux et artériel des vaisseaux.

Il possède un effet d'ouverture des canaux potassiques. Cette activation des canaux potassiques induit une hyperpolarisation des membranes cellulaires vasculaires s'accompagnant d'un effet myorelaxant artériel, et donc d'une vasodilatation artérielle et d'une réduction de la post-charge. De plus, l'activation des canaux potassiques entraîne une cardioprotection par reproduction du préconditionnement ischémique.

Grâce à son radical nitré, le nicorandil a également un effet relaxant sur la musculature vasculaire lisse, en particulier dans le système veineux, par une augmentation de la guanosine monophosphate cyclique intracellulaire (GMPc). Ceci entraîne une augmentation de la capacité vasculaire associée à une diminution de la précharge.

Effets pharmacodynamiques

Il a été démontré que le nicorandil exerce un effet direct sur les artères coronaires, à la fois sur les segments normaux et sténosés, sans entraîner de phénomène de vol coronaire. De plus, la réduction de la pression télédiastolique et de la tension pariétale induit une baisse de la composante extravasculaire de la résistance vasculaire. Il s'ensuit une amélioration de l'oxygénation du myocarde et une augmentation du débit sanguin dans les zones myocardiques post-sténotiques.

De plus, le nicorandil a démontré une activité spasmolytique dans des études à la fois in vitro et in vivo et lève le spasme coronaire induit par la méthacholine ou la noradrénaline.

Le nicorandil n'a pas d'effet direct sur la contractilité myocardique.

Après administration orale, le nicorandil est rapidement et complètement absorbé au niveau du tube digestif.

La biodisponibilité absolue est d'environ 75 %. Il n'y a pas d'effet de premier passage hépatique significatif.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion. La concentration plasmatique maximale et l'aire sous la courbe sont en relation linéaire avec la dose ingérée. Les paramètres de distribution (volume de distribution, temps de résidence moyen) et d'élimination du produit (clairance corporelle totale et demi-vie d'élimination apparente) restent constants, quelle que soit la dose utilisée dans la zone d'efficacité thérapeutique.

Le nicorandil est faiblement lié aux protéines plasmatiques (environ 25 %).

La décroissance de la concentration plasmatique du nicorandil inchangé est biphasique avec :

une phase d'élimination rapide avec une demi-vie d'une heure qui concerne environ 95% de la quantité de nicorandil circulant dans le sang ;

une phase d'élimination lente est observée entre la 8ème et la 48ème heure après une prise orale.

Le nicorandil est principalement métabolisé au niveau hépatique en une série de composés dénués d'activité cardio-vasculaire :

une partie de ces composés (correspondant à 21 % de la dose administrée) est éliminée par voie urinaire, avec 1 % de produit inchangé, le reste étant essentiellement le 2-nicotamidoéthanol pharmacologiquement inactif (environ 7 %) et les métabolites suivants, formés après biotransformation de ce dernier (par exemple acide nicotinurique, nicotinamide, N-méthylnicotinamide et acide nicotinique).

l'autre partie ayant également suivi la voie de biotransformation du nicotinamide et de ses métabolites rejoint le pool endogène des coenzymes NAD/NADP.

L'état d'équilibre est rapidement atteint après administration orale répétée (2 prises par jour).

Le profil pharmacocinétique du nicorandil est peu modifié dans les populations à risques, telles que les personnes âgées, les patients insuffisants hépatiques ou insuffisants rénaux. De plus, les inhibiteurs et inducteurs des systèmes microsomiaux enzymatiques hépatiques, tels que la cimétidine et la rifampicine, ne modifient pas le métabolisme du nicorandil.