Инструкция по применению - OXCARBAZEPINE

Монотерапия (в качестве препарата первого выбора), а также в составе комбинированной терапии: простые и сложные парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания), в т.ч. со вторичной генерализацией; генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы.

Противоэпилептическое средство. Фармакологическая активность обусловлена в первую очередь действием метаболита - моногидроксипроизводного (МГП) окскарбазепина. Механизм действия окскарбазепина и его метаболита связан, в основном, с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации перевозбужденных мембран нейронов, ингибированию возникновения серийных нейрональных разрядов и снижению синаптического проведения импульсов.

Реализации противосудорожного действия способствует повышение проводимости ионов калия и модуляция кальциевых каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны. Не было отмечено значительного взаимодействия с нейромедиаторами мозга или связывания с рецепторами. В экспериментальных исследованиях было показано, что окскарбазепин и его метаболит обладают выраженным противосудорожным действием.

Эффективность окскарбазепина при эпилептических приступах была продемонстрирована как при монотерапии, так и при применении окскарбазепина в составе комбинированной терапии у детей и взрослых.

После приема внутрь окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита - 10-моногидроксипроизводного. После однократного приема окскарбазепина, в зависимости от применяемой лекарственной формы, Cmax метаболита в плазме крови составляет 24.9-34 мкмоль/л, среднее время ее достижения - около 4.5-6 ч. В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% окскарбазепина и 70% МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови.

Связывание метаболита с белками плазмы, в основном с альбумином, составляет около 40%. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с α1-кислым гликопротеином. Кажущийся Vd - 49 л. Сss МГП в плазме крови достигаются на 2-3 сутки при приеме окскарбазепина 2 раза/сут. В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300 мг - 2400 мг.

Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до фармакологически активного метаболита МГП, который подвергается дальнейшей глюкуронизации. Незначительные количества МГП (около 4% дозы) окисляются с образованием неактивного метаболита - 10, 11-дигидроксипроизводное (ДГП).

Окскарбазепин выводится в виде метаболитов преимущественно почками (95%), менее 1% выводится в неизмененном виде. Приблизительно 80% выводимых метаболитов составляет МГП, из них 49% составляют глюкурониды и 27% - неизмененный МГП. ДГП выводится в неизмененном виде (около 3%), конъюгаты окскарбазепина составляют 13%. Около 4% дозы выводится с калом.

Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся T1/2 составляет 1.3 - 2.3 ч. Кажущийся T1/2 МГП составляет в среднем 9.3±1.8 ч.

Очень часто— более 10%, часто — 1–10%, иногда— 0,1–1%, редко— 0,01–0,1%, очень редко— менее 0,01%.

Наиболее часто: у взрослых— сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, чувство усталости (более чем у 10%), у детей (от 1 мес до 4 лет) — сонливость (11%), часто— атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, чувство усталости, нистагм, тремор, снижение аппетита, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: очень часто— головокружение, головная боль, сонливость; часто— астения, повышенная утомляемость, возбуждение, амнезия, ажитация, апатия, атаксия, нарушение концентрации внимания, дезориентация, депрессия, эмоциональная лабильность, нистагм, тремор.

Со стороны ССС: очень редко— аритмия, AV блокада.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто— тошнота, рвота; часто— запор, абдоминальные боли, диарея; иногда - повышение активности «печеночных» трансаминаз и/или ЩФ, очень редко— панкреатит и/или повышение активности липазы и/или амилазы.

Со стороны органов кроветворения: иногда— лейкопения, очень редко— тромбоцитопения, угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения, панцитопения.

Со стороны водно-электролитного обмена: часто — бессимптомная гипонатриемия; очень редко— клинически проявляющаяся гипонатриемия (судороги, спутанность сознания, энцефалопатия, затуманивание зрения, тошнота, рвота).

Со стороны кожных покровов: часто— угри, алопеция, сыпь; иногда— крапивница, очень редко— мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), синдром Лайелла, СКВ.

Со стороны органов чувств: очень часто— диплопия; часто— нечеткость зрительного восприятия, головокружение.

Аллергические реакции: очень редко— полиорганные нарушения, в т.ч. с лихорадкой и сыпью: поражение кровеносной и лимфатической системы (эозинофилия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, спленомегалия), мышц и суставов (миалгия, отеки в области суставов, артралгия), нервной системы (энцефалопатия), почек (протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легких (одышка, отек легких, бронхоспазм, интерстициальное воспаление), изменение активности печеночных ферментов, ангионевротический отек.

Прочие: очень редко— клинически значимая гипонатриемия (Na+— более 125 ммоль/л), как правило, в течение первых 3 мес терапии (у некоторых пациентов— более чем через 1 год).

Гиперчувствительность, период лактации.

Опыт применения при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема окскарбазепина при беременности с развитием врожденных дефектов (например, волчьей пасти).

В экспериментальных исследованиях при применении окскарбазепина в токсичных дозах отмечалось увеличение эмбриональной смертности, замедление и нарушение развития и роста плода. Если пациентка планирует забеременеть или забеременела во время применения окскарбазепина, а также при возникновении вопроса о применении окскарбазепина при беременности необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск для плода, особенно в I триместре беременности.

При беременности следует применять окскарбазепин в минимальной эффективной дозе.

При достаточной клинической эффективности у женщин детородного возраста окскарбазепин следует применять в качестве монотерапии.

При беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод.

Известно, что при беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты.

При применении при беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме беременной, могут приводить к постепенному снижению концентрации активного метаболита в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания необходимо регулярно оценивать клинический эффект окскарбазепина и определять концентрацию метаболита в плазме крови. Определение концентрации МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если при беременности дозу окскарбазепина повышали.

Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов при беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется назначение витамина K1 в последние несколько недель беременности, а также новорожденным, матери которых получали окскарбазепин.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер и выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме составило 0.5 для обоих веществ. Поскольку влияние на новорожденных окскарбазепина и МГП, поступивших с молоком матери, неизвестно, не следует применять окскарбазепин в период грудного вскармливания.

Симптомы: сонливость, головокружение, тошнота, рвота, гипокинезия, гипонатриемия, атаксия, нистагм.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Промывание желудка и прием активированного угля для уменьшения абсорбции (в случае недавнего приема препарата). Специфического антидота нет.

Окскарбазепин и МГП— ингибиторы цитохрома CYP2C19. Одновременное назначение высоких доз окскарбазепина и ЛС, метаболизирующихся CYP2C19 (фенобарбитал, фенитоин), может привести к взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы ЛС— субстратов CYP2C19. Окскарбазепин и МГП слабо или совсем не взаимодействуют с CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D9, CYP2E1, CYP4A4 и CYP4C11.

Окскарбазепин и МГП— индукторы цитохромов CYP3A4 и CYP3A5, участвующих в метаболизме дигидропиридиновых производных БМКК, пероральных контрацептивов и противоэпилептических ЛС (в т.ч. карбамазепина). Одновременное назначение окскарбазепина и субстратов CYP3A4 и CYP3A5 может снижать концентрацию последних в плазме крови.

Аллергические реакции могут развиваться у пациентов без гиперчувствительности к карбамазепину в анамнезе. В случае развития аллергических реакций препарат должен быть немедленно отменен.

Гипонатриемия (сывороточная концентрация Na+ ниже 125 ммоль/л) обычно клинически не проявляется и не требует коррекции режима дозирования, наблюдается у 2,7% пациентов. Концентрация Na+ нормализуется при отмене (уменьшении дозы) окскарбазепина или ограничении приема жидкости. У пациентов с нарушениями функции почек, связанными с гипонатриемией, или при одновременной терапии с диуретиками, ЛС, влияющими на секрецию АДГ, до начала терапии окскарбазепином следует определять концентрацию Na+ в плазме крови, и через 2 нед после начала терапии, а далее ежемесячно или по мере необходимости. При необходимости одновременного назначения салуретиков и др. ЛС, вызывающих гипонатриемию, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии, следует определить сывороточную концентрацию Na+.

В период лечения необходимо осуществлять контроль массы тела у пациентов с ХСН для своевременного выявления задержки жидкости. В случае задержки жидкости или прогрессирования симптомов ХСН следует определить сывороточную концентрацию Na+. В случае гипонатриемии следует ограничить количество потребляемой жидкости.

В период лечения необходимо тщательное наблюдение за пациентами с нарушением ритма и проводимости в анамнезе.

При подозрении на развитие гепатита в период лечения препарат должен быть отменен.

Женщины детородного возраста, принимающие пероральные контрацептивы, должны быть предупреждены, что одновременное назначение препарата может снижать их эффективность, поэтому рекомендуется дополнительное использование негормональных методов контрацепции.

Опыт применения препарата в период беременности ограничен. Известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом препарата и врожденными уродствами (в т.ч. расщепление неба). Необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в I беременности при необходимости назначении в период беременности. Следует использовать минимальные эффективные дозы. У женщин детородного возраста препарат рекомендуется использовать в качестве монотерапии. Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости антенатальной диагностики.

Противоэпилептические ЛС могут усиливать дефицит фолиевой кислоты во время беременности (одна из возможных причин нарушений развития плода), поэтому в период лечения рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты.

Применение противоэпилептических ЛС во время беременности может приводить к повышенной кровоточивости у новорожденных, поэтому рекомендуется назначение витамина К в последние недели беременности и новорожденному.

Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер и выводятся в грудное молоко. В период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Препарат следует отменять постепенно (риск увеличения частоты эпилептических приступов).

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

[1]