Инструкция по применению - SILKIS

Для системного применения: остеодистрофия почечного генеза (у больных с почечной недостаточностью, в т.ч. на фоне гемодиализа), послеоперационный и идиопатический гипопаратиреоз, псевдогипопаратиреоз, витамин-D-зависимый рахит, гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит (врожденный фосфат-диабет), остеопороз (постменопаузный, сенильный и «стероидный»), тетания (в т.ч. послеоперационная, идиопатическая).

Для применения на кожу: псориаз (легкой и средней тяжести).

Регулятор обмена кальция и фосфора. Кальцитриол - активный метаболит витамина D3, обладающий всеми свойствами природного витамина D3, но превосходящий его по биологической активности. Механизм действия кальцитриола связан со взаимодействием со специфическими рецепторами, локализованными в клеточном ядре (геномный механизм) и на плазматической мембране клеток-мишеней (негеномный механизм).

Повышает абсорбцию кальция в кишечнике, увеличивает его реабсорбцию в почках. Участвует в процессе остеогенеза, способствует минерализации костей.

Кроме того, кальцитриол участвует в поддержании тонуса скелетной мускулатуры, в проведении нервного возбуждения, модулирует иммунные реакции. Действие препарата сопровождается подавлением секреции паратиреоидного гормона, уменьшением болей в костях и мышцах.

Всасывание

Кальцитриол быстро всасывается в кишечнике. После однократного перорального приема 0.25-1.0 мкг SILKISа C_max в сыворотке достигается через 3-6 часов. При повторном приеме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 суток и зависят от величины дозы.

Распределение

После однократного перорального приема 0.5 мкг SILKISа среднее значение концентрации кальцитриола в сыворотке поднималось от исходной величины 40.0±4.4 пкг/мл до 60.0±4.4 пкг/мл через 2 ч, а затем снижалось до 53.0±6.9 через 4 ч, до 50.0±7.0 через 8 ч, до 44±4.6 через 12 ч и 41.5±5.1 пкг/мл через 24 ч.

В крови кальцитриол и другие метаболиты витамина D связываются со специфическими плазменными белками.

Можно предполагать, что экзогенный кальцитриол проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Было идентифицировано несколько метаболитов кальцитриола, каждый из которых обладает различными свойствами витамина D: 1a,25-дигидрокси-24-оксоколекальциферол, 1a,23,25-тригидрокси-24-оксоколекальциферол, 1a,24R,25-тригидроксиколекальциферол, 1a,25R-дигидроксиколекальциферол-26,23S-лактон, 1a,25S,26-тригидроксиколекальцифе-рол, 1a,25-дигидрокси-23-оксоколекальциферол, 1a,25R,26-тригидрокси-23-оксоколе-кальциферол и 1a-гидрокси-23-карбокси-24,25,26,27-тетранорколекальциферол.

Выведение

T_1/2 кальцитриола из сыворотки составляет 9-10 ч. Однако фармакологическое действие однократной дозы кальцитриола длится не менее 7 суток. Кальцитриол выводится с желчью и подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. После в/в введения меченого кальцитриола здоровым добровольцам в пределах 24 ч около 27% радиоактивности обнаруживается в кале и около 7% - в моче. После перорального приема 1 мкг меченого кальцитриола здоровыми добровольцами около 10% общей радиоактивности обнаруживается в моче в течение 24 ч. На 6-й день после внутривенного введения меченого кальцитриола в моче обнаруживается 16%, а в кале - 49% суммарной радиоактивности.

Фармакокинетика в особых случаях

У больных с нефротическим синдромом или у больных, находящихся на гемодиализе, уровни кальцитриола в сыворотке снижены, а достижение C_maxнесколько замедлено.

Системные эффекты. Симптомы передозировки витамина D: синдром гиперкальциемии или интоксикации кальцием (в зависимости от тяжести и продолжительности гиперкальциемии).

Ранние симптомы: слабость, длительная головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость во рту, запор, миалгия, боль в костях, металлический привкус во рту, снижение аппетита, абдоминальная боль, жажда, повышение частоты мочеиспускания, особенно ночью, или полиурия, аритмия.

Поздние симптомы: боль в костях, полидипсия, анорексия, ноктурия, конъюнктивит, панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение либидо, повышение мочевинного азота крови, альбуминурия, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), эктопическая кальцификация, нефрокальциноз, артериальная гипертензия, дистрофия (слабость, снижение массы тела), нарушение чувствительности, дегидратация, апатия, задержка развития, инфекции мочевыводящих путей; редко— психоз. Аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница; очень редко— эритематозные поражения кожи).

У пациентов с нормальной функцией почек хроническая гиперкальциемия может привести к увеличению уровня креатинина в сыворотке.

При местном применении: дерматит.

Гиперчувствительность. При системном применении: гиперкальциемия, почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией, гипервитаминоз D, беременность, период лактации.

При местном применении: гиперкальциемия или нарушение обмена Сa2+, сопутствующая системная (поддерживающая) терапия кальциевого гомеостаза, беременность, период лактации.

Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у кроликов при использовании доз 0,08 и 0,3 мкг/кг (примерно в 2 и 6 раз выше МРДЧ), показали, что в трех приплодах у всех 15 плодов отмечались наружные и скелетные аномалии. Однако ни в одном из 23 других приплодов (156 плодов) не обнаруживалось значимых аномалий по сравнению с контролем.

Исследования у крыс при дозах до 0,45 мкг/кг (примерно в 5 раз выше МРДЧ) не выявили потенциальной тератогенности.

Нетератогенные эффекты. В исследованиях у крольчих, получавших кальцитриол с 7-го по 18-й день беременности в дозах 0,3 мкг/кг/сут (примерно в 6 раз выше МРДЧ), в 19% отмечалась смерть самок, снижение массы тела у плодов, уменьшение числа новорожденных, проживших 24 ч. В исследованиях перинатального и постнатального развития у крыс было отмечено развитие гиперкальциемии у потомства самок, получавших кальцитриол в дозах 0,08 или 0,3 мкг/кг/сут (примерно равных и в 3 раза выше МРДЧ), гиперкальциемия и гиперфосфатемия у самок, получавших кальцитриол в дозах 0,08 или 0,3 мкг/кг/сут, и повышение сывороточного азота мочевины у самок, получавших кальцитриол в дозе 0,3 мкг/кг/сут. В другом исследовании у крыс масса тела у самок была слегка снижена при дозах кальцитриола 0,3 мкг/кг/сут (примерно в 3 раза выше МРДЧ), введенных с 7-го по 15-й день беременности.

У новорожденных женщин, получавших кальцитриол в дозах 17–36 мкг/сут (примерно в 17 и 36 раз выше МРДЧ) в период беременности, проявлялись умеренная гиперкальциемия на 2-е сутки жизни с возвратом к нормальным значениям на 3-й день.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено).

Категория действия на плод по FDA— C.

В небольших количествах проникает в грудное молоко женщин (2,2±0,1) пг/мл.

Противопоказан в детском возрасте.

Вероятность возникновения гиперкальциемии выше у пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе. Пациентам, находящимся на гемодиализе и получающим кальцитриол, не следует назначать дигоксин, антацидные средства.

Симптомы: усиление выраженности побочных эффектов— гиперкальциемия, гиперкальциурия, гиперфосфатемия.

Лечение: при случайной передозировке— промывание желудка, назначение противорвотного средства (для предупреждения дальнейшего всасывания), для выведения препарата с фекалиями в качестве слабительного средства применяют вазелиновое масло. При развитии гиперкальциемии— прекращение приема препарата, диета с пониженным содержанием кальция, наблюдение за пациентом до нормализации уровня кальция в плазме. Далее терапию можно возобновить либо с применением уменьшенной дозы, либо с увеличением интервала между приемами. При острой гиперкальциемии— гидратирование (с целью стимуляции диуреза); при увеличении костной резорбции— назначение кальцитонина (способствует уменьшению содержания кальция в сыворотке).

Тиазидные диуретики, кальцийсодержащие ЛС (в высоких дозах)— увеличивают риск гиперкальциемии; однако это может быть терапевтически оправдано у пожилых пациентов и в группах высокого риска, когда необходимо назначать витамин D или его производные совместно с кальцием; при длительной терапии необходим тщательный мониторинг концентрации кальция в сыворотке. Индукторы микросомального окисления (в т.ч. противосудорожные средства, барбитураты, примидон) ускоряют метаболизм и способствуют снижению действия кальцитриола. Колестирамин, колестипол и минеральные масла— уменьшают всасывание и редуцируют концентрацию в сыворотке крови. Кальцитриол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих препаратов и риск возникновения гиперфосфатемии. Несовместим с витамином D и его производными (повышает риск развития гипервитаминоза D). Требуется осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов, т.к. повышается риск возникновения аритмии вследствие развития гиперкальциемии. При длительной терапии алюминийсодержащими антацидами одновременно с кальцитриолом повышается уровень алюминия в крови, что может привести к интоксикации алюминием (особенно при хронической почечной недостаточности). На фоне одновременного применения магнийсодержащих антацидов возможно развитие гипермагниемии, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Кальцитриол при сопутствующем применении с кальцитонином, этидроновой и памидроновой кислотами может снижать их эффект при лечении гиперкальциемии. Добавление витамина D при лечении глюкокортикоидами может быть рекомендовано при их длительном использовании.

Дозу препарата необходимо рассчитывать индивидуально на основании реакции пациента (для предупреждения гиперкальциемии). Эффективность лечения обеспечивается определением адекватной суточной дозы кальция, включая при необходимости изменения в диете и приеме препаратов или БАДов, содержащих кальций (некоторые пациенты могут обойтись уменьшенным потреблением препаратов кальция, а при тенденции к гиперкальциемии— прекратить их прием). У пожилых пациентов требуется тщательный индивидуальный подбор дозы (для предупреждения гиперкальциемических осложнений).

Не следует одновременно назначать другие препараты витамина D, включая его производные, употреблять пищу, обогащенную витамином D (сливочное масло, яйца и т.д.).

В период лечения необходимо регулярно контролировать уровень кальция и неорганических фосфатов в плазме и моче, в особенности у пациентов с почечной остеодистрофией, а также находящихся на длительном постельном режиме (в частности после операции).

Пациентам с нормальной функцией почек следует избегать обезвоживания путем потребления достаточного количества жидкости.

Наблюдение за уровнем кальция в сыворотке в период лечения необходимо проводить по крайней мере два раза в неделю; при превышении уровня кальция на 1мг/100мл (250 мкмоль/л) по сравнению с нормой— 9–11мг/100мл (2250–2750 мкмоль/л), либо при увеличении уровня креатинина в сыворотке до 120 мкмоль/л и более прием препарата немедленно прекращают. Возобновление лечения допускается только после нормализации уровня кальция в сыворотке с использованием дозы, уменьшенной на 0,25мкг.

При одновременном назначении барбитуратов и противосудорожных препаратов может потребоваться увеличение дозы кальцитриола.

При лечении остеопороза в начальный период концентрацию кальция в сыворотке необходимо измерять через 4 нед, 3 и 6 мес, после этого контрольные анализы необходимо проводить с интервалом 6 мес.

Риск раздражения кожи увеличивается при нанесении мази на лицо. После нанесения мази необходимо вымыть руки. При случайном попадании мази на слизистую оболочку глаз, рта или носа необходимо тщательное промывание теплой водой.