Инструкция по применению - SIPRALEXORO

По данным Госреестра1, эсциталопрам показан для лечения депрессии, панических расстройств (в т.ч. с агорафобией).

По данным Physicians Desk Reference (2009)2, эсциталопрам показан для лечения большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства.

Антидепрессант. Селективно ингибирует обратный захват серотонина; повышает концентрацию нейромедиатора в синаптической щели, усиливает и пролонгирует действие серотонина на постсинаптические рецепторы. Эсциталопрам практически не связывается с серотониновыми (5-HT), допаминовыми (D1 и D2) рецепторами, α-адрено-, м-холинорецепторами, а также с бензодиазепиновыми и опиоидными рецепторами.

Антидепрессивный эффект обычно развивается через 2-4 нед. после начала лечения. Максимальный терапевтический эффект лечения панических расстройств достигается примерно через 3 мес после начала лечения.

Всасывание не зависит от приема пищи. Биодоступность - 80%. Время достижения Cmax в плазме - 4 ч. Кинетика эсциталопрама линейна. Css достигается через 1 нед. Средняя Css составляет 50 нмоль/л (от 20 до 125 нмоль/л) и достигается при дозе 10 мг/сут. Кажущийся Vd - от 12 до 26 л/кг. Связывание с белками плазмы - 80%. Метаболизируется в печени до активных деметилированного и дидеметилированного метаболитов. После многократного применения средняя концентрация деметил- и дидеметилметаболитов составляет 28-31% и менее 5% соответственно от концентрации эсциталопрама. Метаболизм эсциталопрама с образованием деметилированного метаболита происходит главным образом при участии изоферментов CYP2C19, CYPЗA4 и CYP2D6. У лиц со слабой активностью изофермента CYP2C19 концентрация эсциталопрама может быть в 2 раза выше, чем у лиц с высокой активностью этого изофермента. Значительных изменений концентрации препарата при слабой активности изофермента CYP2D6 не отмечается. T1/2 после многократного применения - 30 ч. У основных метаболитов эсциталопрама T1/2 более продолжителен. Клиренс - 0.6 л/мин. Эсциталопрам и его основные метаболиты выводятся печенью и большая часть - почками, частично выводится в форме глюкуронидов. T1/2 и AUC увеличивается у пациентов пожилого возраста.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, слабость, бессонница или сонливость, судороги, тремор, двигательные нарушения, серотониновый синдром (ажитация, тремор, миоклонус, гипертермия), галлюцинации, мания, спутанность сознания, ажитация, тревога, деперсонализация, панические атаки, повышенная раздражительность, расстройства зрения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, нарушения вкусовых ощущений, снижение аппетита, диарея, запор, изменение лабораторных показателей функции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: снижение секреции АДГ, галакторея.

Со стороны половой системы: снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции, аноргазмия (у женщин).

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, экхимозы, пурпура, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: гипонатриемия, гипертермия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Прочие: синуситы, синдром "отмены" (головокружение, головные боли и тошнота).

Гиперчувствительность, одновременный прием ингибиторов МАО, возраст до 18 лет (см. «Меры предосторожности»).

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения эсциталопрама у беременных женщин не проведено).

Категория действия на плод по FDA— C.

Введение беременным крысам эсциталопрама в дозах 6, 12, 24 или 48мг/кг/сут, начиная с поздних сроков беременности и до отнятия от груди, приводило к незначительному увеличению смертности потомков и задержке роста при дозе 48мг/кг/сут (примерно в 24 раза превышающей МРДЧ, при расчете в мг/м2). При этой же дозе отмечалась слабая токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи). Доза 12мг/кг/сут, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов, примерно в 6 раз выше МРДЧ, при расчете в мг/м2.

По результатам исследования эмбрио/фетального развития у крыс, введение эсциталопрама беременным крысам внутрь в дозах 56, 112 или 150мг/кг/сут в период органогенеза сопровождалось снижением массы тела плодов и задержкой оссификации при 2 высших дозах (примерно в 56 раз превышающих МРДЧ— 20мг/сут, при расчете в мг/м2). Токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи), умеренная при дозе 56мг/кг/сут, наблюдалась при всех уровнях доз. Доза 56мг/кг/сут, при которой не наблюдалось влияния на развитие плода, примерно в 28 раз превышала МРДЧ, при расчете в мг/м2. Не было выявлено тератогенности ни при одной из тестируемых доз (до более чем в 75 раз выше МРДЧ, при расчете в мг/м2).

Нетератогенные эффекты

У новорожденных, которые подвергались воздействию эсциталопрама и других СИОЗС или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина в конце III триместра беременности матери, развивались осложнения, требующие продления госпитализации, поддержания дыхания, питания через зонд. Такие осложнения могут проявляться немедленно после родоразрешения. Отмеченные клинические симптомы включали: расстройство дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру, затруднения при кормлении, рвоту, гипогликемию, гипотонию, гиперрефлексию, тремор, нервное возбуждение, раздражительность, постоянный плач. Эти симптомы связаны либо с прямым токсическим действием СИОЗС или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, или, возможно, являются проявлениями реакции отмены у новорожденного. В некоторых случаях клиническая картина была сходна с развитием серотонинового синдрома.

Если пациентка принимает эсциталопрам в течение III триместра беременности, врач должен тщательно оценить соотношение риск/польза, при этом необходимо учитывать возможность развития реакций отмены (a drug discontinuation syndrome) у новорожденного. Врач может принять решение о постепенном прекращении лечения эсциталопрамом в III триместре.

Влияние эсциталопрама оксалата на роды и родоразрешение у человека не известно.

Кормление грудью. Кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо прием эсциталопрама оксалата.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15лет.

C осторожностью следует применять у пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

C осторожностью следует применять при циррозе печени.

При проведении клинических испытаний эсциталопрама были сообщения о передозировке (до 600 мг) без летального исхода.

Лечение: обеспечение и поддержание проходимости дыхательных путей для адекватной вентиляции и оксигенации, промывание желудка и применение активированного угля. Рекомендуется тщательное наблюдение и мониторинг жизненно важных функций, в т.ч. функции сердца, симптоматическая и поддерживающая терапия. Вследствие большого объема распределения эсциталопрама маловероятна эффективность таких мероприятий, как форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови. Специфический антидот отсутствует.

ЛС, действующие на ЦНС. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с другими ЛС центрального действия.

Алкоголь. Хотя эсциталопрам не потенцирует эффекты алкоголя (данные клинических исследований), как и в случае с другими психотропными ЛС, одновременное применение эсциталопрама и алкоголя не рекомендуется.

Ингибиторы МАО. Несовместим c ингибиторами МАО (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Средства, влияющие на свертываемость крови (НПВС, ацетилсалициловая кислота, варфарин и др.). Высвобождение серотонина из тромбоцитов играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования (и исследование случай-контроль, и когортное исследование) продемонстрировали связь между использованием психотропных средств, влияющих на обратный захват серотонина и частотой кровотечений из верхних отделов ЖКТ. В двух исследованиях одновременное применение НПВС, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, потенцировало риск кровотечения. Хотя эти исследования были сфокусированы на кровотечениях из нижних отделов ЖКТ, есть основание полагать, что возможны кровотечения и других локализаций, поэтому при одновременном приеме эсциталопрама и средств, влияющих на свертываемость крови, необходима осторожность и контроль показателей свертывания крови.

Литий. Литий может усиливать серотонинергический эффект эсциталопрама, поэтому при совместном применении необходимо соблюдать осторожность.

Суматриптан. Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о развитии у пациентов слабости, гиперрефлексии и нарушения координации движений при использовании СИОЗС и суматриптана. В случае, если применение суматриптана и СИОЗС (таких как флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам) клинически обосновано, рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом.

Карбамазепин. Карбамазепин, индуцируя микросомальные ферменты печени, может увеличивать клиренс эсциталопрама, что следует иметь в виду при одновременном назначении этих ЛС.

Ритонавир. Совместное применение однократной дозы ритонавира (600 мг), являющегося и субстратом, и мощным ингибитором CYP3A4, и эсциталопрама (20 мг) не сопровождалось изменением фармакокинетики ни ритонавира, ни эсциталопрама.

В исследованиях in vitro не выявлено ингибирующего эффекта эсциталопрама на CYP3A4, CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2E1. Основываясь на этих данных, предполагается слабое действие на метаболизм, опосредованный этой группой ферментов цитохрома P450 in vivo.

CYP3A4 и CYP2С9 ингибиторы. Исследования in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2С9 являются основными ферментами, вовлеченными в метаболизм эсциталопрама. Однако совместный прием эсциталопрама (20 мг) и ритонавира (600 мг), сильного ингибитора CYP3A4, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику эсциталопрама. Поскольку эсциталопрам метаболизируется различными ферментными системами, ингибирование одного фермента не может существенно снижать клиренс эсциталопрама.

ЛС, метаболизирующиеся с участием изофермента CYP2D6 цитохрома P450. Исследования in vitro не выявили ингибирующего эффекта эсциталопрама на CYP2D6. Кроме того, равновесные уровни рацемата циталопрама значимо не отличаются у слабых и сильных CYP2D6 метаболизантов. Это свидетельствует о малой вероятности клинически значимого влияния ингибиторов CYP2D6 на метаболизм эсциталопрама. Однако ограниченные данные in vivo показывают умеренный CYP2D6-ингибирующий эффект эсциталопрама: совместное применение эсциталопрама (21 мг/сут в течение 21 дня) с трициклическим антидепрессантом дезипрамином (однократная доза 50 мг), субстратом CYP2D6, приводило к 40% увеличению С_max и 100% увеличению AUC дезипрамина. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна. Тем не менее, при совместном приеме эсциталопрама и ЛС, метаболизирующихся с участием CYP2D6, показана осторожность.

Метопролол. Прием здоровыми добровольцами 20мг/сут эсциталопрама в течение 21 дня приводил к 50% увеличению С_max и 82% увеличению AUC метопролола (однократная доза 100мг). При повышении плазменного уровня метопролола наблюдалось снижение кардиоселективности. Совместный прием эсциталопрама и метопролола не имел клинически значимого эффекта на АД и ЧСС.

Электросудорожная терапия. Нет клинических исследований по совместному использованию электросудорожной терапии и эсциталопрама.

Поскольку эсциталопрам— активный изомер рацемата циталопрама, нельзя применять эти два ЛС одновременно.

Клиническое ухудшение и риск суицида

В краткосрочных исследованиях большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.)— Справочник по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание) и других психических заболеваний наблюдалось повышение риска суицидальности (суицидальных намерений или попыток суицида) при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и людей молодого возраста (от 18 до 24 лет). При назначении эсциталопрама или любого другого антидепрессанта пациентам этих возрастных групп следует оценивать возможный риск. В краткосрочных исследованиях у взрослых старше 24 лет показано, что риск суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо не повышается, а у пациентов старше 65 лет— снижается. Депрессия и некоторые другие психические заболевания ассоциированы с повышенным риском суицида. При начале терапии антидепрессантами необходимо тщательное наблюдение за пациентами любого возраста для своевременного обнаружения клинического ухудшения, суицидальности или необычного изменения поведения. Родственникам больных и лицам, ухаживающим за ними, нужно знать о необходимости внимательного наблюдения за пациентами и своевременного информирования врача. Эсциталопрам не показан для применения у пациентов младше 18 лет.

Сочетание с ингибиторами МАО (см. «Противопоказания»)

При совместном приеме препаратов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО сообщалось о возникновении у пациентов серьезных, иногда смертельных, реакций, включая гипертермию, ригидность, миоклонус, нестабильность показателей жизненно важных функций с возможными быстрыми колебаниями, изменение психического состояния (включая чрезмерную ажитацию, вплоть до делирия и комы). Сообщалось о таких же реакциях у пациентов, начавших прием ингибиторов МАО вскоре после прекращения лечения СИОЗС. В некоторых случаях признаки имели сходство с нейролептическим злокачественным синдромом. Кроме того, ограниченные сведения о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО, полученные на животных, свидетельствуют о синергизме действия этих ЛС в отношении повышения давления и поведенческого возбуждения. Поэтому не следует сочетать эсциталопрам с ингибиторами МАО или назначать его в течение первых 2 нед после их отмены. По окончании курса лечения эсциталопрамом также следует сделать перерыв по крайней мере 2 нед до приема ингибиторов МАО.

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у 2 пациентов, получавших одновременно линезолид— антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО.

Хотя эффективность применения эсциталопрама для поддерживающей терапии при лечении депрессии была продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании длительностью 36 нед, тем не менее, врач, назначающий эсциталопрам для длительной терапии, должен периодически оценивать полезность данного ЛС для каждого пациента.

Прекращение лечения эсциталопрамом

Имеются сообщения о появлении у пациентов эффектов, обусловленных прекращением лечения эсциталопрамом или другими СИОЗС или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, особенно при резкой отмене. Эти симптомы включают: дисфорию, раздражительность, ажитацию, головокружение, нарушение чувствительности (в т.ч. парестезию, ощущение удара электрическим током), тревогу, спутанность сознания, головную боль, ступор, эмоциональную лабильность, инсомнию, гипоманию. В связи с этим отмену эсциталопрама следует проводить постепенно, путем снижения дозы, чтобы уменьшить риск возникновения синдрома отмены, при этом рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

Анормальное кровотечение

Имеются сообщения о случаях кровотечений у пациентов при приеме психотропных средств, которые влияют на обратный захват серотонина (см. «Взаимодействие»). Следует предупредить пациентов о необходимости соблюдать осторожность при совместном приеме эсциталопрама с НПВС, в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой или другими ЛС, влияющими на коагуляцию.

Гипонатриемия

Сообщалось об одном случае гипонатриемии на фоне лечения эсциталопрамом. Несколько случаев гипонатриемии или синдрома неадекватной секреции АДГ были отмечены при лечении рацематом циталопрама. У всех пациентов состояние нормализовалось после отмены эсциталопрама или циталопрама и/или медицинского вмешательства.

Активация мании/гипомании

По результатам плацебо-контролируемых испытаний у пациентов с депрессией мания/гипомания была отмечена у 1 (0,1%) из 715 пациентов, получавших эсциталопрам, и не было зафиксировано ни одного случая в группе плацебо (592 пациента). Как и другие антидепрессанты, эсциталопрам следует назначать с осторожностью пациентам с манией в анамнезе. При развитии маниакального состояния следует отменить эсциталопрам.

Судороги

Во время клинических испытаний эсциталопрама отмечались случаи возникновения судорог. В связи с этим необходимо с осторожностью назначать эсциталопрам пациентам с указанием на судорожные припадки в анамнезе. При развитии припадка следует прекратить прием препарата.

Влияние на когнитивные способности и двигательную активность

В исследовании на здоровых добровольцах, получавших дозы 10мг/сут, не отмечено снижения интеллектуальной деятельности и скорости психомоторных реакций. Однако, поскольку любой психоактивный препарат может снижать рассудительность, процесс мышления, двигательные навыки, пациенты должны быть предупреждены о необходимости соблюдать осторожность при работе с потенциально опасными механизмами и при вождении автомобиля.

Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения эсциталопрама при наличии у пациентов сопутствующих заболеваний ограничен. Необходимо соблюдать осторожность при заболеваниях, сопровождающихся нарушением метаболизма или гемодинамики.

Не было проведено систематических наблюдений у пациентов с инфарктом миокарда или нестабильными сердечными заболеваниями, т.к. эти пациенты исключались из клинических премаркетинговых исследований.

Злоупотребление и зависимость

Исследования, проведенные на животных, говорят о низкой способности циталопрама вызывать зависимость. Систематических наблюдений у человека по оценке потенциальной способности эсциталопрама вызывать злоупотребление, толерантность, физическую зависимость не проведено. Однако требуется внимательное наблюдение за пациентами, у которых в анамнезе отмечено злоупотребление лекарственными средствами.

Применение у пациентов пожилого возраста

В контролируемых испытаниях эффективности эсциталопрама среди пациентов с депрессией и ГТР примерно 6% из 1144 пациентов были в возрасте 60 лет и старше. Пожилые пациенты при проведении этих исследований получали дневную дозу эсциталопрама между 10 и 20 мг. Количество пожилых пациентов не было достаточным для адекватной оценки зависимости эффективности и безопасности ЛС от возраста. Однако нельзя исключать возможность повышенной чувствительности у некоторых больных к данному ЛС.